Science：在古细菌中发现新的遗传密码为生物工程应用打开了大门

遗传密码是生命的配方，为蛋白质的合成提供指令，通常只使用20种氨基酸。但某些微生物群拥有扩展的遗传密码，可以将一两种额外的氨基酸插入蛋白质中——这一发现已被应用于生物工程。

在发表于《Science》的一篇论文中，Veronika Kivenson与IGI研究员Jill Banfield、加州大学伯克利分校的Alanna Schepartz，以及CGEM、巴斯德研究所和其他机构的合作者一起，鉴定出存在于多种称为古菌的微生物中的一种新遗传密码。这些发现可能有助于科学家减少温室气体排放，也可能被化学家用来创造新型蛋白质和有用的类聚合物材料。

基因由密码子组成——即三个DNA或RNA字母的序列，在蛋白质合成过程中指定一个氨基酸或终止信号。扩展的遗传密码通常重新利用一个经典的终止密码子，来触发添加一个不寻常的氨基酸。此前在古菌中有过罕见的例子，其中一个终止密码子被用来添加氨基酸吡咯赖氨酸。但直到现在，这一现象仅在生命树特定分支的特定蛋白质中自然发生。在一篇新论文中，研究人员鉴定出几个古菌群，它们每次都将该终止密码子解读为吡咯赖氨酸信号。

"扩展的遗传密码是指DNA以不同于预期的方式被读取。迄今为止，古菌中只报道过一种遗传密码，但这篇论文报告了一种新的遗传密码。这个特定的终止密码子现在被普遍解读为吡咯赖氨酸，"Banfield说。"只有理解了这个密码，我们才能理解这些生物体以及它们能做什么。"

这种新的扩展密码在古菌基因树的不同位置多次出现，挑战了遗传密码变化是罕见事件的传统观点。

理解并干预甲烷循环

许多使用吡咯赖氨酸的古菌蛋白质参与甲烷循环。甲烷是一种温室气体，其温室效应是二氧化碳的27倍，是全球变暖的主要贡献者。事实上，所有拥有扩展遗传密码的古菌都被已知能产生甲烷。这种替代遗传密码的进化是由代谢需求驱动的，即需要含有吡咯赖氨酸的酶来消耗称为甲基胺的化合物，这些化合物在环境中很常见。这些化合物的甲基部分被转化为甲烷。

在该团队的发现之前，这些微生物的遗传密码被误解了：科学家无法看到数百种含有吡咯赖氨酸的蛋白质。现在正确识别这一密码，有助于更好地理解这些生物在甲烷循环和温室气体排放中的作用。

为医学等领域创造新型蛋白质

遗传密码扩展被广泛用于基础科学研究和生物工程。大约25年前，时任加州大学伯克利分校教授的Peter Schultz首次利用它来创造新型蛋白质。Schultz能够重新编程一个终止密码子，引入细胞中天然不存在的氨基酸，以制造定制的蛋白质。

拥有扩展密码的微生物可以作为纯化培养物生长，或者它们的基因组组件可以直接放入大肠杆菌、酵母或人类细胞中，作为细胞内的蛋白质工厂。基于Schultz的研究，现已利用遗传密码扩展工程化将数百种不同的非天然氨基酸引入蛋白质中。这些蛋白质已在研究和工业中用于制造抗体药物和免疫疗法。

新密码能提供什么

Banfield实验室团队想知道他们的发现是否可以用于生物工程，于是他们求助于加州大学伯克利分校的化学家和合成生物学家Alanna Schepartz。Schepartz和她的团队通过将从八个不同古菌群中分离出的吡咯赖氨酸系统放入大肠杆菌中进行测试。

这些大肠杆菌被编程产生一种荧光蛋白，其蛋白质序列中间含有该终止密码子。如果没有吡咯赖氨酸系统，蛋白质将只完成一半合成且无法发光。但所有的吡咯赖氨酸系统都按预期工作，将密码子解读为氨基酸指令而非终止信号，并使细菌发光。

"最大的挑战在于，遗传密码扩展并不总是可预测的，"Schepartz说。"当前技术的成功与否取决于RNA序列背景、微生物菌株和/或非天然氨基酸的结构。很难预测成功，因此需要大量实验来优化系统以确保高产量和纯度。这项工作中鉴定的生物体似乎已经找到了解决这个问题的天然方案。这很神奇，并且是生物学隐藏驱动生物技术创新的秘密的又一个绝佳例证。"（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Veronika Kivenson et al, An archaeal genetic code with all TAG codons as pyrrolysine, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adu2404.