Science：为什么女性更容易肚子疼？诺奖团队揭开“性别密码”：雌激素在肠上皮中建立痛觉增强通路
来源：iNature 2025-12-30 15:13
该研究发现了一种雌激素应答的旁分泌途径，其中两种肠内分泌细胞类型，表达肽YY （PYY）的L细胞和血清素能的EC细胞相互交流，以增加女性的肠道敏感性。
内脏疼痛紊乱，如肠易激综合征，在女性中表现出明显的患病率。肠上皮肠嗜铬（EC）细胞和粘膜感觉神经纤维之间的信号传导增强可能导致这种性别偏见。
2025年12月18日，加州大学旧金山分校Holly A. Ingraham及David Julius（2021年获得诺贝尔生理或医学奖）共同通讯在Science 在线发表题为A cellular basis for heightened gut sensitivity in females的研究论文，该研究发现了一种雌激素应答的旁分泌途径，其中两种肠内分泌细胞类型，表达肽YY （PYY）的L细胞和血清素能的EC细胞相互交流，以增加女性的肠道敏感性。
该研究发现雌激素信号上调结肠L细胞上细菌代谢物短链脂肪酸受体Olfr78，增加PYY的释放和它们对醋酸盐的敏感性。升高的PYY通过NPY1R作用于邻近的EC细胞，从而增加血清素的释放和肠道疼痛。研究人员认为，激素波动与内部（压力）或环境（饮食）因素相结合，放大了局部雌激素应答性结肠回路，导致肠道敏感性不适应。
慢性胃肠道疼痛，如肠易激综合征（IBS），在女性中更为普遍，并可因月经周期和妊娠期间雌激素水平的波动而加重。虽然雌激素的相关靶点尚未确定，但一个可能的作用部位是肠粘膜，在肠粘膜中，感觉神经纤维与上皮细胞沟通，检测有害刺激并将伤害性信息传递给脊髓。大多数排列在肠道上的上皮细胞是肠细胞，其主要功能是从消化道吸收营养、水和电解质。
在这些肠细胞中散布着罕见的、可兴奋的肠内分泌细胞（EECs），它们检测肠道内容物（包括营养物质、微生物代谢物和摄入的刺激物），并释放肽和神经递质，引发一系列生理反应。肠嗜铬（EC）细胞是一种独特的EECs亚型，可激活邻近的粘膜脊髓传入引起内脏疼痛。这种EC -感觉神经回路在雌性小鼠中显示出更高的敏感性，这增加了它是激素依赖性内脏疼痛增强的一个位点的可能性。雌激素是否以及如何调节这种外周疼痛回路仍不清楚。
文章模式图（图源自Science ）
L细胞是另一种特征明显的EEC亚型，其主要作用是感知餐后营养物质，分泌胰高血糖素样肽-1 （GLP-1）和肽YY （PYY）等激素，调节胰岛素分泌、消化、胃肠运动和吸收。虽然GLP-1的作用位点很多，但它被认为是通过激活EC细胞上的GLP-1受体来局部作用，从而触发血清素的释放。
然而，与GLP-1不同，PYY（特别是裂解的PYY3-36肽）在促进负能量平衡和食欲抑制中的作用尚不清楚。当外源性给药时，PYY3-36会导致人类明显的胃肠道（GI）不适和啮齿动物的食物厌恶。PYY3-36选择性地结合迷走神经传入神经和大脑中的NPY2受体，而更大的PYY1-36肽可以激活NPY1受体，后者在肠道中由EC细胞和脊髓传入神经表达。
随着EC细胞成为肠道上皮中有害刺激的主要探测器，PYY1-36和NPY1R之间的偶联可能会通过增加血清素释放而导致肠道不适和过敏，正如Kojima及其同事最初假设的那样。然而，鉴于对L细胞（和PYY）作为小肠营养传感器的高度关注，很少有研究探讨结肠中L细胞和EC细胞之间的旁分泌偶联及其对内脏疼痛的影响。
研究人员发现L细胞和EC细胞之间的细胞之间的串扰导致内脏超敏反应，揭示了PYY1-36在结肠中作为主要伤害性递质的作用。雌激素通过L细胞上的雌激素受体α (estrogen receptor α, ERα)选择肠间内分泌通道，揭示了雌性内脏超敏反应的机制。
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adz1398
版权声明 本网站所有注明“来源：生物谷”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于生物谷网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：生物谷”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
