李湘盈/高晓飞/童向民团队发现抗癌药物BRAF抑制剂可增强红细胞生成和治疗贫血

北京大学生命科学学院李湘盈研究员、西湖大学生命科学学院高晓飞研究员、浙江省人民医院童向民教授等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：BRAF inhibitors enhance erythropoiesis and treat anemia through paradoxical activation of MAPK signaling 的研究论文。

该研究表明，癌症治疗药物BRAF抑制剂（BRAFi）通过激活MAPK信号通路，增强红细胞生成以及治疗贫血。

细胞外信号调节激酶（ERK）/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路是哺乳动物细胞增殖、存活和分化不可或缺的，并显著影响红细胞生成。该通路的激活是由细胞因子（例如EPO）和干细胞因子（SCF）介导的，它们与各自的受体（EPOR和KIT）结合，启动下游信号过程。

SCF-KIT相互作用对红系祖细胞的增殖至关重要，而EPO-EPOR信号通路对晚期祖细胞和红系祖细胞的存活和成熟至关重要。SCF和EPO协同激活下游关键信号通路，调控红系发育。红细胞生成从自我更新到分化的转变需要KIT介导的ERK/MAPK信号通路的下降，这与细胞增殖能力下降相吻合，这一观点也得到了最近蛋白质组学和磷酸化信号通路研究的支持。

ERK/MAPK通路的突变发生于约30%的癌症之中，约7%表现为BRAF基因突变，其中90%是BRAF^V600E突变，该突变导致ERK/MAPK信号通路的组成型激活，这种情况见于多种癌症类型，包括黑色素瘤、甲状腺癌和结直肠癌。在造血干细胞/祖细胞（HSPC）中，BRAFV600E突变破坏了正常的造血和红细胞生成，导致毛细胞白血病（HCL）和朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）等疾病。

为了发现新的促红细胞生成药物，研究团队设计了一种使用原代人造血干细胞/祖细胞（HSPC）的筛选系统。

结果显示，通常用来治疗BRAF^V600E突变的黑色素瘤的BRAF抑制剂（BRAFi）可以通过暂时延迟红系分化而有效促进祖细胞增殖和红细胞生成，值得注意的是，即使在细胞因子限制的条件下和先天性纯红细胞再生障碍性贫血（DBA）患者样本中，BRAFi也显示出显著的疗效。

从机制上来说，BRAFi在BRAF^V600E突变细胞中抑制MAPK级联，而在野生型BRAF细胞中，却相反地发挥了放大作用，有效地增强了MAPK级联，促进了MAPK激活。此外，致癌性的BRAF^V600E突变通过AP-1的过度激活破坏造血和红细胞生成，而BRAFi对HSPC的自我更新和分化影响很小。

在体外实验中，BRAFi增强了免疫缺陷小鼠模型以及各种贫血小鼠模型（包括Rpl11单倍剂量不足的DBA小鼠模型）的造血和红细胞生成，显示出稳健的效果。在体内实验中，BRAFi可在严重免疫缺陷小鼠模型中增强人类造血和红细胞生成，并在Rpl11单倍剂量不足的DBA小鼠模型以及其他贫血模型中缓解贫血症状。

这一发现强调了MAPK通路在造血中的作用，并将BRAFi作为改善造血重建和治疗贫血（包括DBA）的有前景的治疗选择。该研究强调了BRAFi是一种潜在的治疗候选药物，可促进贫血的恢复或促进体外红细胞生成。