Cell：揭示微管如何参与细胞信号处理

微管通过向细胞功能单元传递接收到的信号，在细胞内部通讯中发挥主动作用。保罗谢勒研究所与巴塞尔大学生物医学系的研究人员首次从结构上阐明了这些细胞骨架蛋白丝如何实现这一功能。他们的发现可能有助于干预这种通讯，例如阻止肿瘤生长。该研究发表于《Cell》。

人体细胞的最多样功能——从细胞分裂、分化到运动和程序性细胞死亡——都由细胞内的信号蛋白控制。这包括免疫系统和遗传信息的读取。最初，指令来自细胞外部，通过激素、细胞因子或生长因子传递；它们到达细胞膜，与相应受体结合，然后被翻译成信号蛋白，将指令传递到细胞内部。信号随后通过多个阶段到达微管。

微管是细胞骨架的核心蛋白丝。正如人体由其骨骼支撑，细胞由细胞骨架支撑。然而，细胞骨架还执行其他功能。如果将细胞比作一座城市，微管可以说是连接重要结构（对应细胞器如细胞核、线粒体和核糖体）的"主干道"，并实现它们之间"货物"（生物分子）的运输。

不同之处在于，微管是动态的：它们不断形成新的连接并拆除旧的连接，从而重新排列自身。以前人们认为，在细胞信号传导的背景下，微管仅仅是接收者，通过改变其动态和组织来响应此类命令。但实际上，它们还承担着将信号传递给其他接收者的功能。

当这些蛋白质停靠时，它们会激活某些细胞功能（如免疫防御和细胞分裂）的信号通路，这对生物体至关重要。如果它们不这样做，某些命令就无法到达目的地，细胞将无法正常运作。几十年前的研究已经证明了这一点。

然而，直到最近，人们仍不清楚这种通过微管传递信号的过程在分子水平上是如何发生的。由第一作者Sung Choi和项目负责人Michel Steinmetz领导的PSI生命科学中心团队，与巴塞尔大学生物医学系Alfred Zippelius的研究小组密切合作，现已利用一种名为GEFH1的信号蛋白阐明了这一过程。

该过程的工作原理

GEFH1代表鸟嘌呤核苷酸交换因子H1，这是一种被深入研究的信号蛋白，可激活所谓的RhoA信号通路。仅此一条信号通路（而这只是众多通路之一）就能触发一整套细胞过程，控制包括细胞分裂和细胞运动在内的功能，使其能够参与伤口愈合等过程。

一旦GEFH1到达微管，它就会停靠并失活。通过使用冷冻电子显微镜、生物化学和细胞生物学研究，PSI团队现已能够证明，这种结合仅通过该蛋白质（由许多氨基酸组成）的一个非常特定的分子部分——即所谓的C1结构域——发生。

"我们对能够与微管结合的GEFH1片段进行了生物工程设计和测试，"Choi报告说。"我们构建了具有突变停靠位点的GEFH1变体，并将其引入细胞中，观察它们是否会结合。这使我们能够明确确定，C1结构域单独负责这种结合。"

这种情况恰好发生在四个微管蛋白上——这些特殊的蛋白质构成了微管的丝状结构。GEFH1凭借其C1结构域，像插头插入合适的孔一样，嵌入它们之间的凹陷处。这是由冷冻电子显微镜揭示的。

当微管作为其正常动态的一部分解聚，并且微管蛋白丝在其所在位置断裂时，信号蛋白被释放。这会激活RhoA信号通路，以启动进一步的细胞过程。

医学新工具

该研究的结果主要有助于增进对细胞过程的基本理解。"它们完善了我们对激素和细胞因子等信使物质在细胞中触发的信号级联反应的理解，"Steinmetz说。"作为这一机制中的活跃元素，微管具有更重大的意义。"

此外，更精确地理解这些过程为我们在医学上提供了新的可能性。已经有方法可以阻断细胞膜上某些信号蛋白的受体，例如，阻止癌症中的增殖性细胞生长，或者在其他情况下促进结合从而增强免疫系统。

现在，这种干预方案可能会在C1结构域和微管的水平上进行开发。"这样我们就有了一个额外的工具来干预功能失调，"Choi说。

这一发现可能适用于许多其他信号蛋白和通路："其他信号蛋白，除了GEFH1还有无数其他蛋白，具有不同的结构，"Steinmetz解释道。"但其中许多类似地拥有一个C1结构域，通过它结合到微管上。"因此，基于阻断或促进C1结构域结合的医疗干预方案数量可能相应巨大。

一个特别相关的例子是抑癌蛋白RASSF1A，在本研究过程中也证明了其通过C1结构域与微管的相互作用。RASSF1A是典型的肿瘤抑制基因之一，在超过40种人类恶性肿瘤中经常失活，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胶质瘤、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤和肾癌。这进一步强调了C1结构域机制的治疗相关性。

然而，也有一些没有C1结构域的信号蛋白可以结合到微管上。"它们是如何做到这一点的，这是我们希望在进一步研究中发现的，"Steinmetz说。"为此，我们开发了一套测试和程序的流程，可以转移到追踪其他机制的任务中。"（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Sung Ryul Choi et al, Structural basis of microtubule-mediated signal transduction, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.011.