【IF 22.9】全球多队列验证：AI+基因组助力肺癌复发精准预测

导语

早中期及局晚期非小细胞肺癌（NSCLC）根治性治疗后的风险评估仍面临多重复杂挑战：治疗方案多样、患者分期跨度大、以及ctDNA微小残留病灶（ctDNA-MRD）检测技术路径与平台不一。这种高度的复杂性，使得建立一套具备高普适性、跨技术平台的精准评估体系成为当下临床的迫切需求。

近日，中国医学科学院肿瘤医院毕楠教授团队与世和基因合作的CALIBRATE-LC-CRT-4研究成果在国际顶级期刊Military Medical Research（IF=22.9，中科院1区Top）发表。该研究整合了毕楠教授团队放疗期NCC-1队列，同院高树庚教授团队围术期NCC-2队列，以及斯坦福、TRACERx等全球6大权威ctDNA-MRD队列数据，结合多组学生信分析，成功构建PRIME基因组学AI预后模型。

该模型可精准预测NSCLC根治性治疗后复发风险，训练集与验证集AUC分别达0.85和0.82，显著优于传统指标，并能有效识别后续治疗获益人群。世和基因为NCC-1队列提供了瑞递康®NGS检测和全流程生物信息学分析支持。

研究亮点

创新构建基因组学AI预后模型：通过深度整合全球6大队列、493例患者的临床特征、MRD及基因突变标志物，成功构建PRIME模型，实现了对I-III期NSCLC根治性治疗后复发风险的高精度预测。

精准指导个体化治疗决策：PRIME模型具有广泛的临床适用性，不仅能实现精准风险分层，更能有效筛选出后续治疗获益人群。

研究结果

基因检测揭示独立不良预后标志物

研究首先对415例患者的基线ctDNA突变数据进行分析，发现携带KEAP1、STK11和CDKN2A突变的患者疾病进展比例显著偏高，分别为53.8%、52.0%和46.9%，位居前三（图1a）。

鉴于KEAP1突变常与其他基因变异共存，研究进一步探索了突变协同效应对预后的影响。结果显示KEAP1/STK11共突变（OR=2.23，p=0.005）和KEAP1/CDKN2A共突变（OR=1.84，p=0.023）均与疾病进展风险显著升高相关（图1b）。

统计学分析表明，KEAP1、STK11和CDKN2A突变患者的疾病进展率显著高于其他突变患者（Bonferroni校正后p=0.045；图1c）。基于TCGA数据库中肿瘤组织的WES/WGS测序数据，研究进一步证实上述突变与患者总生存期缩短显著相关（图1d）。

此外，转录组分析揭示上述突变肿瘤的免疫微环境呈现明显抑制特征，如B细胞介导的体液免疫和肥大细胞活性通路被显著抑制，从多组学层面阐明了其驱动不良预后的生物学机制。

图1. 基因组突变预后标志物分析

PRIME基因组学AI模型显著提升风险预测效能

训练集单因素逻辑回归分析显示，临床分期、基线ctDNA阴阳性状态、治疗方式以及MRD状态均与NSCLC进展风险显著相关（图2）。基于此，PRIME模型深度整合临床分期、治疗方案、治疗前ctDNA阴阳性结果、治疗后MRD状态，以及血液来源的KEAP1、STK11、CDKN2A基因突变特征共7项关键预测因子，并采用神经网络（NN）算法进行模型训练。

结果显示，PRIME模型在训练集中的AUC高达0.85，预测性能显著优于单一生物标志物或传统回归模型（图3a,b）。

SHAP解释性分析进一步揭示了模型的决策依据：治疗后MRD状态是贡献度最高的预测因子（+0.306），其次是治疗方式和基线ctDNA检出状态（图3c）。这一结果不仅保证了模型预测的高准确性，更赋予了其清晰的生物学解释。

验证集风险分层结果显示，PRIME模型识别出的高风险患者中位无进展生存期显著短于低风险患者（p<0.001, 图3e），有力验证了其高精度预警能力。

图2：PRIME模型在训练集各因素的预测性能

PRIME模型跨临床场景、跨技术平台性能稳健

在独立验证集中，PRIME模型表现出极强的稳健性（AUC=0.82，图3d）。值得关注的是，该模型打破了检测技术的壁垒：无论使用个性化Panel（定制化追踪）还是固定化Panel（标准化检测），PRIME均能实现一致的风险识别与生存预后分层（图3f）。

亚组分析进一步证实，模型在不同测序平台、检测技术及患者队列中均保持高度稳定的预测性能。

PRIME模型在不同临床场景中均体现出精准的指导价值：无论是I期、II期还是III期疾病，模型识别的高风险群体预后均显著更差（p<0.001，图3g-i）。同时，模型在手术、单纯放化疗及巩固免疫治疗等不同方案中表现出一致的风险预测能力（图3j）。

最终，NCC-2队列数据印证了模型的临床实战价值：PRIME识别的高风险患者能显著从后续治疗中获益（p<0.001）；而低风险患者即使不接受后续治疗，预后依然良好（p=0.928, 图3k）。

图3. 基于神经网络的PRIME模型构建、解读与验证

结语

本研究深度整合全球6大权威MRD队列数据，创新开发并验证了PRIME基因组学AI模型。该模型显著提高了NSCLC根治性治疗后复发风险的预测精度，并阐明核心突变通过驱动体液免疫抑制影响预后的生物学机制。

目前，基于该成果的前瞻性多中心临床试验已启动，标志着PRIME模型从科研探索向临床转化的重要一步，未来有望为NSCLC患者提供个体化精准诊疗新方案。

专家简介

毕楠 教授

中国医学科学院肿瘤医院，主任医师、博士研究生导师，中国医学科学院肿瘤医院放疗科副主任、胸组主任，分子肿瘤全国重点实验室PI、美国密歇根大学放疗科访问学者、国家优秀青年医师，CSCO理事、SCLC专委会副主委、NSCLC专委会常委、放疗专委会委员，中华医学会放疗分会委员、抗癌协会肺癌专委会、肿瘤放疗专委会委员，国家卫健委原发性肺癌规范化诊疗指南审定专家、 CSCO 《非小细胞肺癌、小细胞肺癌指南》执笔专家。

获IASLC ‘Developing Nation Award’、国家科技进步二等奖、三项省部级科技进步二等奖、北京优秀医师、国之名医等奖项，第一／通讯作者在Lancet Oncol、J Clin Oncol、Ann Oncol、Mol Cancer（2）、Clin Cancer Res（2）、 Cancer Res、 Int J Radiat Oncol Biol Phys（专业顶刊，3）、Radiother Oncol （专业顶刊，7）等发表论文，成果入选美国放疗学会ASTRO CME课程、C100、ESI高引论文。

参考文献：Yu, Wang,Yong-Bo, Xiang,Xiao-Wei, Chen et al. PRIME: an interpretable artificial intelligence model based on liquid biopsy improves prediction of progression risk in non-small cell lung cancer.[J] .Mil Med Res, 2026, 12: 94.