JCI：安徽医科大学王守宇等合作揭示肿瘤免疫逃逸的“乙酰化开关”
来源：iNature 2026-01-26 14:51
该研究表明靶向N-乙酰转移酶10/DKK2轴增强结直肠癌模型中CD8+ T细胞的抗肿瘤活性。
尽管结直肠癌（CRC）中N-乙酰转移酶10（NAT10）过表达，但其在肿瘤微环境中的免疫调节作用仍然难以实现。
2026年1月16日，安徽医科大学王守宇、张文杰、南京医科大学Dai Weijie共同通讯在Journal of Clinical Investigation（IF=13.6）在线发表题为Targeting the N-acetyltransferase 10/DKK2 axis enhances CD8+ T cell antitumor activity in colorectal cancer models的研究论文，该研究表明靶向N-乙酰转移酶10/DKK2轴增强结直肠癌模型中CD8+ T细胞的抗肿瘤活性。
该研究揭示了ac4C writer NAT10在形成结直肠癌免疫抑制景观中的作用。该发现支持进一步探索NAT10抑制剂或DKK2中和抗体作为PD-1阻断佐剂的临床应用，特别是在ICB难治性结直肠癌亚群中。
结肠直肠癌(CRC)仍然是一个全球性的健康挑战，是世界上第三大最常见的恶性肿瘤和第二大癌症相关死亡原因。尽管早期检测有所进步，但仍有超过20%的患者在晚期被诊断，这些患者的5年生存率为14%。
虽然免疫检查点抑制剂已经彻底改变了黑色素瘤和肺癌的癌症治疗，但它们在治疗CRC方面的疗效在很大程度上仅限于微卫星不稳定性—高或错配修复缺陷亚型，导致大多数微卫星稳定肿瘤患者对免疫疗法难以治疗。这种明显的治疗差异强调了阐明免疫逃避机制和识别可操作靶点以重新编程结直肠癌肿瘤微环境(TME)的迫切需要。
TME内的免疫失衡是癌症的重要标志之一。CRC中的免疫抑制性TME以CD8+ T细胞功能障碍为特征，CD8+ T细胞是抗肿瘤免疫的关键介质。最初，CD8+ T细胞渗入肿瘤并特异性识别肿瘤抗原以启动细胞毒性。
然而，肿瘤细胞可以通过创造各种免疫抑制微环境来逃避免疫监视，例如通过下调MHC-I分子的表达，抑制趋化因子的产生，或增加PD-L1等抑制性分子的表达，所有这些都限制了CD8+ T细胞的浸润，活化和细胞毒性。此外，肿瘤细胞可以操纵T细胞代谢来阻碍抗肿瘤免疫反应。据报道，TME中的代谢物，如乳酸盐、胆固醇和富马酸盐，可抑制抗肿瘤免疫。然而，将肿瘤内在途径与T细胞胆固醇代谢联系起来的分子驱动因素仍然难以捉摸。
机理模式图（图源自Journal of Clinical Investigation ）
在这里，研究人员确定NAT10是CRC中CD8+ T细胞功能障碍的主要调节因子。通过综合多组学和功能研究，证明了NAT10介导的ac4C修饰稳定了DKK2 mRNA，促使其高分泌至TME。分泌型DKK2与CD8+ T细胞上的LRP6结合，激活AKT-mTOR信号，诱导病理性胆固醇积聚并损害细胞毒性效应子功能。
重要的是，NAT10或DKK2的药理学靶向与抗PD-1疗法协同作用，提供了一种潜在的组合策略来克服CRC的免疫治疗耐药性。该发现确立了NAT10/DKK2/LRP6/AKT-mTOR/胆固醇轴是CRC中CD8+ T细胞功能障碍的关键调节因子，将NAT10/DKK2定位为增强免疫治疗效果的潜在靶点。
参考信息：
https://www.jci.org/articles/view/196722
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