Science：CST复合体主宰DNA修复路线，直击癌症耐药的分子开关！

DNA 的断裂可能会导致染色体的重新排列，这是癌症的一个显著特征。DNA 断裂修复可以通过 DNA 联接或同源重组来实现，其中后者依赖于 BRCA1 基因，该基因的突变会导致家族性乳腺癌和卵巢癌。BRCA1 促进 DNA 裁剪过程，这一过程会产生成功修复所必需的关键 DNA 中间体。53BP1 轴的拮抗作用以及肿瘤抑制因子 BRCA1-BARD1 决定了 DNA 双链断裂（DSBs）是通过末端连接还是同源重组来修复。

2025年5月22日，得克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心Patrick Sung团队在Science 在线发表题为“CTC1-STN1-TEN1 controls DNA break repair pathway choice via DNA end resection blockade”的研究论文，该研究揭示了 CST 复合物（一种已知的 DNA 联接因子）通过多层机制负向调控 DNA 切除的机制。重要的是，该研究表明 BRCA1 可以解除 CST 介导的 DNA 切除阻滞。这些发现对于理解在缺乏 BRCA1 的肿瘤中出现的耐药性具有重要意义。

存在多种 DNA 双链断裂（DSB）修复机制，其中非同源 DNA 末端连接（NHEJ）和同源重组（HR）是主要途径。细胞选择哪种修复途径取决于 53BP1 轴和肿瘤抑制因子 BRCA1-BARD1 的拮抗作用。修复途径的选择发生在 HR 的 DNA 末端切除步骤中，53BP1 及其相关因子会降低切除效率。DNA 末端切除由 5′-3′核酸外切酶 EXO1 和 DNA2 与其中一个 RECQ 解旋酶（BLM 或 WRN）结合介导。

在三磷酸腺苷水解后，DNA2 在单链 DNA（ssDNA）上移动，直至到达 ssDNA - 双链 DNA（dsDNA）连接处，在那里它会切除非 5′端的 ssDNA 链。DNA 末端切除由 BRCA1-BARD1 增加。相比之下，53BP1 与 DSB 的结合会导致效应物（包括异三聚体 CTC1-STN1-TEN1（CST）复合物）的募集，以促进 NHEJ 作为 DSB 修复工具的参与。

CST 通过 BLM - DNA2 抑制切除（图源自Science ）

53BP1 轴的受损会使缺乏 BRCA1 的肿瘤细胞对癌症治疗药物（如聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂，即 PARPi）产生抗药性，这是因为 53BP1 促使 DNA 末端修复和/或 RAD51 载体的加载得以恢复，从而实现了同源重组。因此，了解 53BP1 及其相关因素对 DNA 末端修复的作用机制具有重要的临床意义。该研究展示了 CST 对 EXO1 和 BLM-DNA2 的直接作用，并提供了证据表明 BRCA1-BARD1 参与了缓解 CST 对 EXO1 的阻断作用。

该研究发现，CTC1-STN1-TEN1（CST）复合物，即 53BP1 轴的核心组成部分，能够抑制由 EXO1 以及 BLM-DNA2 解旋酶-核酸酶复合物引起的 DNA 末端切除，但其作用机制与上述复合物不同，从而限制了这些过程。而 BRCA1-BARD1 能够解除 CST 所造成的 EXO1 阻碍，但对 BLM-DNA2 的限制作用却几乎没有影响。那些在 DNA 结合或与 BLM-EXO1 的相互作用方面存在缺陷的 CST 突变体表现出过度切除的表型，并使 BRCA1 缺陷细胞对聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂具有抗性。总之，该研究从机制上阐明了 CST 在 DNA 双链断裂修复途径选择中的关键作用，并对理解由 53BP1 轴功能障碍导致的癌症治疗抵抗机制具有重要意义。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt3034