华人学者一作！绘制细胞内的“分子握手”：《Cell》开发新方法，让单细胞中弱转录因子结合“显形”

基因如何被精准调控，是生命科学的核心谜题。转录因子与DNA的“结合”是调控的第一步，但这种相互作用在活细胞中往往是微弱、瞬时的，传统方法难以捕捉。

2026年6月4日，威尔康奈尔医学院Ivan Raimondi团队（Wei-Yu Chi为第一作者）在Cell在线发表题为Single-cell mapping of regulatory DNA-protein interactions的研究论文。

该研究开发出一项名为“对接与去氨后测序”的革命性技术，首次实现了在单个活细胞中直接、高通量地绘制这些微弱的DNA-蛋白质相互作用图谱，并能与基因表达、染色质状态等信息同步分析，为解码细胞身份与命运提供了前所未有的强大工具。

老方法的困境：看不见的“微弱握手”

理解细胞如何工作，需要看清其内部数以万计的基因“开关”（转录因子）何时、何地与基因组DNA“结合”。然而，在天然染色质环境中，许多关键调控因子的结合是微弱且瞬时的，犹如一次次短暂的“握手”。

现有的主流技术，如ChIP-seq或CUT&Tag，通常需要上百万个细胞，得到的是群体细胞的“平均信号”，无法揭示单个细胞的特异性，更极易丢失这些微弱、瞬时的相互作用。而基于DNA可及性或基因表达来间接推测的方法，则像是“隔靴搔痒”，不够直接和精确。

文章模式图（图源自Cell ）

新技术的突破：给“握手”留下永久标记

D&D-seq技术的核心思路极为巧妙：它为每一次DNA-蛋白质的“握手”现场，打上一个可检测的永久性“分子标记”。

1.精准导航：利用能与抗体特异性结合的纳米抗体作为“导航头”，将其精准带到目标转录因子或染色质蛋白的结合位置。

2.原位刻录：在这个导航头上，融合一个经过工程化改造的胞嘧啶碱基编辑器。一旦蛋白与DNA结合，该编辑器就会在结合位点附近的DNA上，将胞嘧啶（C）转化为尿嘧啶（U）。

3.测序解读：通过高通量测序，这些C-to-U的编辑信号就像一个个“足迹”，被精确读取出来，从而直接、原位地反映出蛋白质与DNA的结合位置。

这项技术的灵敏度极高，足以捕获传统方法无法检测的弱结合事件。

强大的整合能力：一键生成多维度细胞图谱

D&D-seq的设计具有强大的兼容性，可无缝嵌入现有的单细胞多组学分析流程。这意味着，在同一个单细胞中，研究人员可以同时获得：

• 转录因子结合谱：通过D&D-seq，直接看到哪些调控因子结合在基因组哪些位置。
• 基因表达谱：通过单细胞RNA测序，了解哪些基因被激活或抑制。
• 染色质可及性图谱：通过单细胞ATAC-seq，了解基因组哪些区域是“开放”的，易于被结合。

这种“三位一体”的整合分析，能以前所未有的分辨率，重构出驱动细胞状态变化的完整基因调控网络。

应用前景：从基础生物学到精准医学

该技术已成功应用于描绘红系细胞分化的动态调控过程。未来，它有望广泛应用于：

1.发育生物学：解析胚胎发育中细胞命运决定的精确调控程序。

2.疾病机制：揭示癌症、自身免疫病等疾病中，转录因子结合的异常如何导致基因表达失调。

3.药物研发：精准评估药物如何影响关键转录因子的功能，助力靶向治疗。

总之，D&D-seq技术打破了长期存在的技术瓶颈，将单细胞基因调控研究从“间接推断”带入“直接观测”的新时代，为我们深入理解生命的基本法则和疾病的深层机理，打开了一扇全新的窗口。

参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00573-8