PNAS：浙江大学顾臻等团队攻克溶瘤病毒全身给药难题/——新型细胞疗法联合PD-L1抑制剂，高效抑制转移、防止复发并建立长期免疫

通过全身给药实现溶瘤病毒（OVs）的肿瘤靶向递送，不仅可将病毒疗法从原发肿瘤扩展至广泛转移灶，还能提升临床依从性与便利性。

2026年2月11日, 浙江大学顾臻，俞计成和李洪军共同通讯在PNAS 在线发表题为“Intravenous infusion of engineered megakaryocytes to produce oncolytic platelets in vivo for enhanced cancer immunotherapy”的研究论文。该研究通过利用血小板生成过程，设计了封装5型溶瘤腺病毒（Ad5）的巨核细胞（M-Ad5），使其在体内产生溶瘤性血小板。经静脉注射后，M-Ad5流经肺部，在肺循环湍流微环境作用下，可释放携带OVs的治疗性血小板进入循环系统。在血小板的保护下，OVs能够抵抗中和抗体的灭活作用，并主动靶向广泛的不可注射性癌症病灶。

对A549肺癌小鼠静脉输注M-Ad5可显著抑制肿瘤生长并延长生存期。在多种小鼠肿瘤模型中，M-Ad5通过重编程免疫抑制性肿瘤微环境，诱导了强烈的抗肿瘤免疫应答，并通过募集更多免疫细胞增强了免疫检查点抑制剂的疗效。作者证实，M-Ad5联合程序性死亡配体1（PDL1）抑制剂可激活肿瘤抗原特异性CD8⁺ T细胞和记忆T细胞，从而抑制CT26结直肠癌转移灶的生长，预防B16F10肿瘤术后复发与转移扩散，并对再攻击肿瘤提供长期免疫保护。

溶瘤病毒（Oncolytic Viruses, OVs）能够优先裂解肿瘤细胞并诱导抗肿瘤免疫应答，已成为一种前景广阔的癌症治疗手段，尤其适用于对传统疗法产生耐药性的患者。迄今为止，已有四种溶瘤病毒产品获批上市，大量其他溶瘤病毒也正在进入临床试验阶段。然而，溶瘤病毒的给药通常需要瘤内注射并配合复杂的定位操作，这严重限制了其临床应用。静脉给药是临床医生更易接受且更优选的途径，能够改善溶瘤病毒对非注射性隐匿病灶的可及性，从而将其适应症从实体瘤扩展至转移瘤和血液系统恶性肿瘤。值得注意的是，溶瘤病毒的系统性递送会引发抗体介导的中和作用、药物过早清除、脱靶感染以及系统性炎症反应。

基于生物材料（如聚合物、脂质、二氧化硅和细胞膜）的微纳制剂虽能在循环中保护溶瘤病毒免遭中和，但易被快速清除并被健康组织非特异性摄取，导致肿瘤蓄积有限。与合成材料相比，细胞作为天然载体具有生物相容性和主动趋化能力。例如，T细胞和间充质干细胞已被用作溶瘤病毒的靶向载体；但病毒感染和细胞内复制可能会损害载体细胞的生理活性。由于缺乏病毒复制和破坏所需的细胞核，红细胞是能够改善溶瘤病毒血液循环的有前景载体，但其肿瘤靶向能力较差。目前仍缺乏能够将溶瘤病毒有效递送至多个肿瘤部位的系统性递送策略。

尽管循环中存在中和抗体，但已知病毒可通过血细胞运输来逃避系统性清除。例如，在HIV感染者体内，具有复制能力的病毒粒子存在于循环中的巨核细胞（Megakaryocytes, MKs）——血小板的前体细胞内，从而保护病毒并维持感染。近期研究也表明，在COVID-19患者中，感染了SARS-CoV-2的肺巨核细胞通过向循环中释放含有病毒的血小板，促进了病毒的全身性播散和肺部炎症。受病毒感染自然机制的启发，本研究开发了经溶瘤腺病毒5型（Ad5）改造的巨核细胞（命名为M-Ad5），用于在体内产生溶瘤血小板，以实现系统性病毒治疗。

模式机理图（图片源自PNAS ）

静脉给药后，M-Ad5被截留于肺部，并在肺微环境及剪切应力作用下，原位生成含有病毒的溶瘤血小板，后者随后进入体循环。隐匿于血小板内的溶瘤病毒可逃逸宿主免疫系统，并随循环血小板播散。值得注意的是，与供体血小板内较低的颗粒负载相比，工程化巨核细胞能够实现高载量的病毒包装并产生溶瘤血小板。同时，血小板在从止血到癌症转移的广泛过程中发挥作用，使其能够聚集于手术创口并黏附循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cells, CTCs）。在血小板载体的协助下，溶瘤病毒可靶向血液中的循环肿瘤细胞、新生的转移病灶以及术后的残留微肿瘤。一旦与肿瘤细胞接触，溶瘤血小板即被激活并释放溶瘤病毒，选择性感染肿瘤细胞。系统性给予M-Ad5通过调节免疫抑制微环境和诱导T细胞浸润，增强了抗肿瘤免疫应答并使肿瘤对PD-1/PD-L1阻断治疗增敏。作者的研究结果证实，向患有播散性癌症或转移瘤的小鼠静脉注射M-Ad5，能够激发肿瘤特异性T细胞和记忆T细胞，从而抑制肿瘤生长并提供长期的免疫保护。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2419694123