Science：打破生命“字典”极限：57密码子合成大肠杆菌，刷新遗传代码工程新高度

基本上地球上所有的生命都使用64个密码子来编码20种典型氨基酸和蛋白质合成。

2025年7月31日，英国剑桥大学Jason W. Chin团队在Science 在线发表题为“Escherichia coli with a 57-codon genetic code”的研究论文，该研究设计并生成了具有4兆碱基的大肠杆菌合成基因组，其中用同义密码子替换了已知的6个编码密码子和一个终止密码子。合成的生物体Syn57使用55个密码子编码20个典型氨基酸。

地球上所有形式的生命都使用通用的遗传密码。已知同义密码子选择会影响基因表达、共译折叠和蛋白质水平，并且在基因和基因组的不同序列背景中具有不同的作用。

新兴的全基因组合成方法为探索与自然进化可能获得的基因组序列完全不同的基因组序列提供了机会。迄今为止，已经合成了支原体（0.5~1Mb）和大肠杆菌（4Mb）的功能基因组。之前报道了一株具有合成基因组的大肠杆菌Syn61，其中丝氨酸的两个义密码子的注释出现被定义的同义密码子取代，TAG终止密码子被TAA取代。Syn61在其基因组中包含18214个密码子变化，并使用61个密码子制造蛋白质。该菌株为创建抗病毒细胞、正交遗传系统以及高效的遗传编程蛋白质、聚合物和多达三种非典型单体的大环合成提供了基础。

文章模式图（图源自Science ）

该研究根据经验定义了一个七密码子压缩方案，用定义的同义密码子替换四个丝氨酸密码子、两个丙氨酸密码子和终止密码子；这些变化将丝氨酸的6密码子盒和丙氨酸的4密码子盒转化为2密码子盒。研究人员设计了一个4Mb的合成基因组来实现这个编码压缩方案。研究人员通过用合成的编码DNA片段迭代替换基因组的100 kb区域来合成该基因组。由此产生的更大的合成DNA片段通过基于共轭的方法编译成单个基因组。

研究人员定义了基因组中难以用初始方案重新编码的区域，并在基因组合成的每个阶段用替代设计固定这些序列，以保持编码压缩；这对于进行下一个合成步骤通常是至关重要的。总的来说，Syn57实现了超过10⁵个密码子的变化，用同义密码子替换了两个丙氨酸密码子和四个丝氨酸密码子的注释，并使用了一个57个密码子的遗传密码。

总之，Syn57的产生表明，深度压缩遗传密码是可能的。虽然初始菌株的生长速度比亲本慢，但通过进一步的传代和选择，仍有可能优化其生长。在未来的工作中，研究人员将以Syn57的产生为基础，探索深度正交遗传密码的产生，增强病毒抗性。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ady4368