Science：怪不得实验搞不出来！有些基因突变本应使基因完全丧失功能，它们只会引起轻微症状，原因是细胞存在“基因备份自动呼叫系统”

转录适应（TA）是一种基因稳定性机制，通过突变的信使 RNA（mRNA）降解来诱导所谓的适应基因的序列依赖性上调。关于细胞质生成的 mRNA 片段如何影响细胞核转录这一问题仍知之甚少。

2026年2月12日，麻省理工学院Jonathan S. Weissman团队在Science 在线发表题为“Mechanisms linking cytoplasmic decay of translation-defective mRNA to transcriptional adaptation”的研究论文，该研究通过全基因组的 CRISPR 筛选，发现了 ILF3 是一种连接细胞质 mRNA 降解和转录的 RNA 结合蛋白，在 TA 过程中起作用，并且表明它对于一系列 TA 底物是必需的。

ILF3 在适应基因的 RNA 上富集，通过 dCas13 人工招募它能够促进基因表达。使用覆盖式寡核苷酸筛选，该研究确定了在将触发 RNA 片段引入细胞时激活适应基因的激活 RNA 片段。进一步的功能剖析揭示了触发序列和靶序列之间同源性的关键作用。这些发现增强了我们对 TA 的分子理解，并为增强基因表达的可编程寡核苷酸的设计提供了信息。

遗传学中一直存在一个悖论：许多经过基因改造的变异动物和携带关键基因功能缺失变异体的个体，其表现却很少或完全没有变化。这种“抗性”现象再次引发了人们对能够缓冲遗传扰动的机制的兴趣。许多突变会产生异常的信使 RNA（mRNA），这些 mRNA 会被细胞质监控途径（如无义介导降解（NMD）和非终止降解（NSD））降解。转录适应（TA）是一种抗性途径，在这种途径中，突变 mRNA 的降解（而非蛋白质的缺失）会引发相关基因（称为适应基因）的序列依赖性上调。如果这些基因是功能相关的同源基因或杂合状态下的野生型等位基因，TA 就可以帮助减轻表型后果。细胞质 RNA 降解如何影响核转录激活以及启动这一过程的 mRNA 降解中间产物的性质一直不清楚。

在 TA 模型中进行的全基因组 CRISPR 筛查发现，Actg1 的非终止突变体会上调其同源基因 Actg2 的表达，而 RBP（RNA 结合蛋白）ILF3 成为了这种反应的媒介。ILF3 与先前报道的 TA 组分（包括 mRNA 衰变因子和 COMPASS 复合物）相互作用，并且其基因敲除减少了 Actg2 的上调，但并未影响突变 mRNA 的衰变。扰动测序实验为 ILF3 在 TA 中的更广泛作用提供了证据。通过交联核 RNA 免疫沉淀结合测序（RIP-seq）表明，ILF3 与适应基因位点的 RNA 相互作用，这与一种模型相符，即衰变中间产物引导 ILF3 寻找互补的反义转录本。新生转录组分析表明，ILF3 促进转录延伸，通过 dCas13 人工招募 ILF3 到反义 RNA 上足以增加转录。

TA 的分子模型（图源自Science ）

为了确定引发这种转录激活（TA）的序列，研究人员开发了一种触发筛选方法，这是一种基于寡核苷酸的筛选技术，其中将覆盖基因的短片段（每段增加 1 个核苷酸，即 nt）克隆到一个设计用于进行无甲基化降解（NMD）的载体中，并测试其激活内源性基因的能力。一个 Actg1 筛选发现了一个 75 个核苷酸的序列，当将其转染到细胞中时，足以诱导 Actg2 的上调。对该序列的扫描诱变显示，Actg1 和 Actg2 之间具有完美序列同源性的区域是关键的，这表明在适应基因处需要与反义 RNA 进行杂交。将这种方法扩展到其他基因后，还发现了能够激活它们起源的相同基因表达的序列（自身转录激活）。另外，反义寡核苷酸（ASO）介导的反义 RNA 的敲低也导致了基因表达的增加。

总之，本研究将 ILF3 识别为 TA 的中介因子，它将细胞质中的 mRNA 衰变与细胞核中的转录激活联系起来。该研究提出，在细胞质中产生的衰变中间产物会引导 ILF3 与正在形成的反义 RNA 在适应基因位点处结合，通过改变染色质环境或干扰反义 RNA 对正义基因表达的负面影响来促进基因表达。触发筛选方法为识别和设计激活基因表达的寡核苷酸提供了一个框架，为遗传疾病提供了一种潜在的治疗策略可供探索。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aea1272