华人学者一作！《Nature》发现免疫学新剧本：TCF1-LEF1跨界掌管B细胞“青春秘钥”

CD5⁺ B-1a 亚群表达包括 IL-10、PDL1 和 CTLA4 在内的抗炎分子，并具有免疫调节功能。与持续不断更新的常规 B 细胞不同，B-1a 细胞在生命早期就产生，并通过自我更新得以维持。B-1a 细胞的发育受 B 细胞受体（BCR）信号强度的调控，其选择过程基于 BCR 对细菌和衰老红细胞膜成分、凋亡细胞以及氧化脂质的识别。B-1a 细胞具有有限的 BCR 亚群，并能在成年后持续存在，这是因为它们具有自我更新的能力，这一过程需要持续但有限的增殖以维持长期稳定的细胞池。由于这些特性，一些人将 B-1a 细胞称为“天然记忆”细胞。

腹腔中的 B-1a 细胞与 B-2 细胞相比更新速度较慢，且在过继转移后能够完全重建缺乏这些细胞的宿主组织，能持续存在数月，而几乎不依赖于宿主来源的细胞的贡献。B-1a 细胞能有效抑制自身反应性和炎症性免疫反应以及组织损伤，这主要是由于它们能够产生 IL-10。然而，人类中 B-1 细胞的存在一直存在争议。

TCF1 和 LEF1在B-1a 细胞有丝分裂、发育及基因表达过程（图源自Nature ）

2025年8月20日，英国弗朗西斯・克里克研究所Qian Shen与Carola G. Vinuesa共同通讯在Nature 在线发表题为“TCF1 and LEF1 promote B-1a cell homeostasis and regulatory function”的研究论文，该研究发现转录因子 TCF1 和 LEF1 是 B-1a 细胞的关键调节因子。LEF1 在胎儿和骨髓中的 B-1 前体细胞中的表达最高，而 TCF1 的水平在脾脏和腹膜中的 B-1 细胞中高于 B-1 前体细胞。TCF1-LEF1 双缺陷小鼠的 B-1a 细胞数量减少，且 B-1a 细胞的维持功能受损。

这些转录因子促进依赖于 MYC 的代谢途径，并在激活时诱导一种类似干细胞的群体，部分是通过 IL-10 的产生实现的。在缺乏 TCF1 和 LEF1 的情况下，B-1 细胞过度增殖，并获得耗竭表型，IL-10 和 PDL1 的表达降低。此外，缺乏 TCF1 和 LEF1 的 B-1 细胞的移植无法抑制大脑炎症。这些转录因子在人类慢性淋巴细胞白血病的 B 细胞中以及在一些患有胸腔感染的患者的胸腔积液和循环液中丰富的 B-1 类细胞中也均有表达。总之，该研究结果确定了一个由 TCF1 和 LEF1 驱动的转录程序，该程序整合了 B-1a 细胞的干细胞特性与调节功能。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09421-0