Nature：逆转T细胞耗竭，提升实体瘤疗效，何秉智/王建祥/徐颖茜揭示靶向蛋白酶体-血红素信号轴可增强CAR-T功能

为应对肿瘤和慢性病毒感染，CD8+ T 细胞会经历分化过程，形成终末耗竭 T 细胞（TTEX 细胞），其特征表现为效应功能下降、对免疫检查点阻断的反应性降低、增殖能力减弱以及抑制性受体的持续表达。相比之下，祖细胞耗竭 T 细胞（TPEX 细胞）会形成并发挥重要作用，作为效应 T 细胞（Teff 细胞）扩增的主要储备库，这些效应 T 细胞还可以进一步分化为 TTEX 细胞。

T 细胞耗竭的进程由转录因子（TF）网络的动态转换所调控，该网络协调了转录重编程。包括 BACH2、T 细胞因子 1（由 Tcf7 编码）和叉头框 O1（FOXO1）在内的转录因子对于 TPEX 细胞的形成以及其干细胞样特性的维持至关重要。

相比之下，TTEX 细胞会下调与干细胞特性相关的转录因子，并表达高水平的 BLIMP1（由 Prdm1 编码）和 BATF，这有助于实现终末分化。尽管有这些观察结果，但调节驱动肿瘤反应性 T 细胞进入耗竭状态的转录因子过渡表达模式的特定调控机制仍不清楚。

蛋白酶体介导的线粒体蛋白质降解（图源自Nature ）

除了长期的抗原暴露之外，肿瘤微环境（TME）还会使浸润的 T 淋巴细胞面临严重的代谢压力，包括缺氧、葡萄糖缺乏以及免疫抑制性代谢产物。随后，浸润性 T 淋巴细胞会调整其代谢程序和偏好，以满足其生物能量需求。值得注意的是，在代谢危机中，肿瘤特异性 CD8+ 浸润性淋巴细胞会积累去极化线粒体，并且无法通过线粒体自噬机制将其清除。

越来越多的证据表明，去极化线粒体的积累会主动指导基因转录和染色质重塑，从而促进 CD8+ T 细胞的终末分化。然而，关于去极化线粒体的积累如何导致细胞耗竭并损害干细胞特性仍不清楚。在此，该研究结合蛋白质组学和转录组学来研究累积去极化线粒体对驱动 CD8+ T 细胞分化以及参与稳态机制的影响。该研究证明，去极化线粒体的积累会增强蛋白酶体活性，导致线粒体血红素蛋白的优先降解。

这一过程会导致调节性血红蛋白（RH）水平出现异常升高，进而重新调整转录因子的表达并重塑转录组，最终导致 CD8+ T 细胞的终末耗竭。重要的是，CD19 同种异体抗原受体（CAR）T 细胞中蛋白酶体特征的升高与 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者的不良治疗结果相关。

此外，该研究提供了概念验证证据，表明蛋白酶体抑制能够增强 CAR-T 细胞对耗竭承诺的抵抗能力。总之，这些发现揭示了在 T 细胞耗竭过程中线粒体功能障碍、蛋白酶体介导的调节以及转录编程之间的联系，为利用代谢重编程来改善基于 T 细胞的抗肿瘤免疫提供了见解。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10250-y