NAR：当基因突变“折弯”DNA——脑癌借机作祟，修复之路初现曙光！

弥漫性胶质瘤是成人中枢神经系统最常见的原发恶性肿瘤，年发病率约为每10万人中5至6例，其中胶质母细胞瘤作为恶性度最高的亚型，患者中位生存期仅12至15个月，近十年来未有突破性进展。这类肿瘤的核心治疗难题在于其极强的侵袭性和治疗抵抗性。ATRX基因突变是胶质瘤中最为高频的分子异常之一，在WHO分级II至IV级胶质瘤中广泛存在。然而，ATRX缺失究竟如何从分子层面驱动肿瘤演进，一直是未解之谜。

近日，一篇发表在国际杂志Nucleic Acids Research上题为“ATRX inactivation disrupts global chromatin state and topology to dysregulate neurodevelopmental pathways in glioma pathogenesis”的研究报告中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心等机构的科学家们通过研究，首次从三维基因组层面揭示了ATRX突变重塑染色质高级结构、进而激活促癌通路的完整机制，并验证了靶向该通路下游效应分子的治疗潜力。

ATRX基因编码的蛋白原本负责维护染色质稳定、调控DNA修复和端粒维持。当ATRX发生失活突变时，细胞基因组的结构调控便出现紊乱。研究人员利用同基因型的小鼠神经上皮祖细胞模型，通过高通量表观基因组图谱分析发现，ATRX缺失并非导致零散的染色质损伤，而是系统性地改变了三维基因组折叠模式，包括拓扑关联结构域的边界迁移和CCCTC结合因子结合位点的重新分布。这些改变尤其集中在神经发育相关基因所在的染色质区域。

mNPCs中的Atrx缺陷调控细胞迁移和神经元分化相关基因上的CTCF 及黏连蛋白沉积

进一步分析表明，ATRX缺失引起的大规模结构重组与组蛋白H3K9me3标记的核纤层相关结构域的改变密切相关，同时伴随着增强子和超级增强子区域的广泛重编程。结果是，多个本该在发育成熟后静默的神经发育相关基因被异常激活。研究重点锁定了三个关键效应分子：WNT5A，与肿瘤细胞迁移和神经发生相关；SLITRK6，此前被报道与恶性脑瘤的侵袭行为有关；以及HOXA基因簇—这一在胚胎发育中严格按时空顺序表达的转录因子家族，在ATRX缺陷的胶质瘤中被异常唤醒。

值得注意的是，这些被激活的基因并非孤立事件，而是作为一个协同的发育程序被重新开启，赋予肿瘤细胞更强的迁移能力和生长优势。研究人员在体外实验中分别阻断WNT5A和SLITRK6后，胶质瘤细胞的迁移能力显著下降。而针对HOXA通路，他们使用了一种名为HXR9的多肽抑制剂，该分子能够干扰HOXA蛋白与其协同因子PBX的结合。实验结果显示，HXR9处理可有效诱导ATRX缺陷胶质瘤干细胞死亡，在动物模型中显著延缓肿瘤生长并延长生存期。相比之下，不携带ATRX突变的肿瘤对这一干预并不敏感，提示该靶向策略具有明确的选择性。

研究者指出，这项研究将ATRX突变从传统的“染色质调节因子失活”这一宽泛认知，推进到了具体的三维构象变化和可干预的下游信号通路。过去，针对ATRX突变本身进行靶向几乎不可行，因为它属于功能缺失型变异。而该研究绕开了这一障碍，直击突变所引发的全局性表观遗传重编程后果，从中筛选出具有成药潜力的效应分子，尤其对于HOXA通路的干预，为占胶质瘤相当比例的ATRX突变患者提供了一种全新的治疗思路。

当然，HXR9多肽的临床转化仍需大量后续研究验证，但该工作已经清晰描绘出一条从基因突变、到染色质结构变化、再到关键促癌基因激活、最终被药物靶向阻断的完整逻辑链。这不仅为胶质瘤精准治疗拓展了新的靶标空间，也为其他携带ATRX突变的癌种提供了可借鉴的研究范式。在不远的将来，或许可以通过检测ATRX突变状态，筛选出最可能从HOXA抑制剂治疗中获益的患者群体，真正实现“分型而治”。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Prit Benny Malgulwar,Anand Singh,Ajay Kumar Saw, et al. ATRX inactivation disrupts global chromatin state and topology to dysregulate neurodevelopmental pathways in glioma pathogenesis, Nucleic Acids Research (2026). DOI:10.1093/nar/gkag644