Autophagy：华中科技大学章小平等发现PRKAB2作为肾细胞癌中的肿瘤抑制因子

肾细胞癌（RCC）是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，2020年新增病例超过43万例，其中透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是其主要亚型。目前，根治性手术切除仍是局限性RCC的主要治疗方式，而对于不可切除和晚期RCC，则推荐采用靶向治疗和免疫治疗。

然而，RCC常表现出对靶向治疗的抵抗，因而预后不良，五年生存率低于10%。因此，从多角度阐明RCC的分子机制并开发新的治疗策略，对于改善患者治疗结局至关重要。

近年来，线粒体损伤与代谢重编程已成为癌症进展的关键因素。某些癌细胞通过增强线粒体生物合成和线粒体自噬来适应代谢压力，从而在营养匮乏和缺氧条件下维持生长。值得注意的是，与其他恶性肿瘤相比，RCC表现出对脂质代谢和氧化磷酸化的显著依赖。因此，探索线粒体稳态的调控机制对于理解RCC的代谢依赖性及识别潜在治疗靶点至关重要。

线粒体自噬是维持线粒体稳态的关键机制，它通过选择性清除受损线粒体来维持代谢平衡和能量稳定。在癌症中，线粒体自噬扮演着复杂的角色，既可以促进肿瘤适应代谢压力，也可以通过清除活性氧来抑制肿瘤生长。PINK1（PTEN诱导激酶1）-PRKN/parkin（parkin RBR E3泛素蛋白连接酶）介导的泛素依赖性通路是线粒体自噬的主要调控途径，与RCC对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的抵抗尤为相关。

心磷脂是一种主要位于线粒体内膜（IMM）的线粒体特异性磷脂，日益被认为是线粒体质量控制（尤其是线粒体自噬）的关键调节因子。在线粒体应激下，心磷脂会转位至线粒体外膜（OMM），作为关键的信号分子促进线粒体的选择性降解。尽管线粒体自噬在RCC进展和TKI抵抗中的作用日益受到关注，但其上游调控信号在很大程度上仍未明确。阐明协调线粒体自噬、代谢重编程和治疗反应的关键调控因子，对于开发调控线粒体自噬以改善RCC治疗结局的创新治疗策略至关重要。

模式机理图（图片源自Autophagy ）

AMP活化蛋白激酶（AMPK）复合物在细胞能量稳态、脂质代谢和适应代谢压力方面发挥着关键作用。其在癌症中的作用具有双重性。一方面，AMPK通过抑制MTOR（雷帕霉素激酶的机制性靶标）信号通路和糖酵解来抑制肿瘤细胞增殖。另一方面，在缺氧或营养匮乏条件下，AMPK可能促进脂肪酸氧化，从而增强肿瘤细胞的存活能力。

既往研究表明，AMPK通过磷酸化ULK1（unc-51样自噬激活激酶1）促进酒精性肝损伤中的线粒体自噬。然而，AMPK在RCC线粒体自噬调控中的作用，尤其是在其对RCC代谢适应和治疗反应的影响方面，在很大程度上仍属未知。鉴于AMPK信号、线粒体自噬和肿瘤代谢之间存在复杂的相互作用，阐明AMPK驱动的线粒体自噬在RCC中的调控机制，可能为RCC的靶向治疗提供新的策略。

成簇规律间隔短回文重复序列（CRISPR）及其相关（Cas）蛋白通过实现精确高效的基因编辑，彻底改变了基因组编辑领域。基于CRISPR的功能筛选已成为识别癌症进展关键调控因子的有力工具。通过引入全基因组扰动，CRISPR筛选能够系统性地探究基因功能，为驱动肿瘤发生和治疗抵抗的分子机制提供重要见解。

作者利用体内全基因组CRISPR筛选和功能验证获得的初步发现，鉴定出PRKAB2/AMPKβ2（蛋白激酶AMP活化非催化亚基β2）——AMPK复合物的调节性β2亚基——是ccRCC中一个关键的肿瘤抑制因子。

从机制上讲，PRKAB2促进LRPPRC（富含亮氨酸的五肽重复序列包含蛋白）与PRKN竞争性结合，从而抑制线粒体自噬和RCC进展。PRKAB2还抑制磷脂酰甘油（PG）和心磷脂的合成，进而抑制线粒体自噬。综上所述，这些结果表明PRKAB2是线粒体自噬的关键调控因子，凸显了其逆转TKI抵抗和抑制RCC肿瘤生长的治疗潜力。

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2623985