Science论文：告别丙烯酰胺！新型“张力释放”共价弹头平台，实现精准靶向与高选择性

共价药物通过与致病蛋白形成持久化学键，正深刻改变靶向治疗的格局。然而，目前绝大多数共价药物依赖种类有限的高反应性基团，尤其是丙烯酰胺类。尽管这些传统方法有效，但可能引发脱靶相互作用，并且因其结构设计受限，限制了更广泛的应用。因此，突破现有化学类型，扩展共价药物设计空间，对于提高选择性和治疗效果至关重要。

在一项新的研究中，研究团队旨在建立一个通用平台，用新型化学类型替代复杂药物分子中的丙烯酰胺共价反应基团，从而更精确地控制反应活性。其核心策略是引入双环丁烷，并将其与药物化学中常用的含硫官能团相结合。为实现广泛应用，他们开发了基于试剂的后期官能团化方法，能够从易得的胺类前体出发，在合成最后阶段安装这些张力释放单元。这一模块化的S(IV)平台可统一通向多种硫氧化态和连接模式，在保留母体药物结构的前提下，系统性地调节共价反应性和靶标结合能力。该设计使得与已有共价抑制剂进行直接、对等的比较成为可能。

研究人员开发了稳定、可规模化的试剂，能够在多种临床相关骨架（包括多种已获批的激酶抑制剂）上高效实现双环丁烷基团的后期安装。该策略可直接实现丙烯酰胺弹头的生物电子等排替换，而无需改变原有药效团。这些S(VI)张力释放基团对硫醇具有高度化学选择性，并且其内在反应性可通过结构修饰在很大范围内进行精细调节。

值得注意的是，具有相似内在反应性的化合物，其靶标抑制效果却差异显著，这表明有效的共价结合不仅取决于亲电试剂的反应性，还取决于分子在蛋白结合口袋中的取向。在细胞体系中，修饰后的抑制剂保持了强效活性，并能有效抑制靶标信号通路。结构分析证实了共价键在预期位点形成。在激酶谱分析和全蛋白质组范围实验中，这些张力释放类似物相对于丙烯酰胺对应物表现出更高的选择性和更少的脱靶相互作用。更重要的是，这些进展超越了体外系统——在临床前小鼠模型中，张力释放类似物展现了良好的药代动力学性质和体内药效。

综上所述，这项研究建立了一个基于试剂辅助的后期官能团化平台，通过张力释放双环丁烷实现丙烯酰胺的生物电子等排替换，将化学创新与临床前验证相衔接。更广泛地说，本研究进一步支持了这样的观点：有效的共价抑制不仅取决于亲电试剂的内在反应性，还取决于其与分子识别的整合，从而为设计更具选择性和临床有效性的共价疗法提供了框架。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Zachary P. Shultz et al, Late-stage functionalization with strain-release warheads enables tunable covalent inhibition, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adx7219.