冷肿瘤“热”起来！Nature 新突破：iVAC 双功能嵌合体逼癌细胞“自我招供”

想象一下，癌细胞在我们的身体里，不仅疯狂增殖，还善于“伪装”和“沉默”，让免疫系统这支“警察部队”对其视而不见。这类肿瘤被称为“免疫冷肿瘤”，是当前癌症免疫治疗面临的最大挑战之一。

据统计，仅有约20-30%的癌症患者对以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点阻断疗法产生显著且持久的响应。多数实体瘤因无法有效呈递抗原、缺乏浸润的T细胞，使得免疫疗法效果大打折扣。

如何“加热”这些冷肿瘤，让它们重新暴露在免疫系统的火力之下，成为科学家们攻坚的焦点。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Intratumoural vaccination via checkpoint degradation-coupled antigen presentation”的研究报告中，来自北京大学化学与分子工程学院等机构的科学家们通过研究提出了一种全新的解决方案：他们开发了一种名为“iVAC”的肿瘤内疫苗接种嵌合体，能够像“特洛伊木马”一样潜入肿瘤内部，迫使癌细胞“自我招供”，从免疫逃逸者转变为免疫激活的“帮手”。

传统的免疫疗法，无论是激活T细胞的“油门”，还是阻断PD-1/PD-L1这类“刹车”，主要作用对象都是免疫细胞本身。陈鹏教授团队则另辟蹊径，将“手术刀”直接指向了癌细胞。他们设计的iVAC分子，是一个精巧的“双功能”嵌合体：

（1）一把“拆除工具”：分子的一端是一个共价工程化的PD-L1降解剂。它能精准地找到癌细胞表面的免疫检查点蛋白PD-L1，并将其送入溶酶体彻底“拆除”。这就相当于搬走了阻挡免疫T细胞攻击的“路障”。

（2）一份“通缉令”：分子的另一端连接着经过设计的免疫原性抗原（可以理解为癌细胞的“特征照片”）。当iVAC分子进入癌细胞后，这份“通缉令”会被癌细胞的抗原加工系统处理，并强制性地呈递到细胞表面的MHC分子上。

核心亮点：通过这种“一石二鸟”的设计，iVAC不仅解除了癌细胞的免疫抑制（拆路障），更关键的是，它重新编程了癌细胞，让它们从“沉默的隐身者”变成了“举着通缉令的告密者”。这些被改造的、具有抗原呈递细胞样功能的肿瘤细胞（APC样肿瘤细胞），能高效激活肿瘤床内原本“躺平”的抗原特异性CD8⁺ T细胞，重启强大的抗肿瘤免疫攻击。

研究人员在多个层面验证了iVAC的有效性：

（1）体外细胞实验：iVAC能有效诱导多种肿瘤细胞系（包括乳腺癌、黑色素瘤等）表面呈递抗原，并激活对应的T细胞，产生强大的杀伤效果。

（2）人源化小鼠模型：在模拟人体免疫环境的小鼠模型中，瘤内注射iVAC能显著抑制肿瘤生长，并诱发持久的免疫记忆，效果优于单纯的PD-L1抗体治疗。

（3）患者来源肿瘤模型：研究更进一步，使用了巨细胞病毒（CMV）来源的抗原构建iVAC。由于多数成年人曾感染CMV并保有相应的记忆T细胞，这种设计能“招募”这些现成的免疫力量。实验成功在患者来源的肿瘤模型中激活了CMV特异性T细胞，特异性攻击乳腺癌细胞。这为利用人群中共存的病毒免疫力治疗癌症，提供了极具创意且可行的思路。

这项研究的深远意义在于：

（1）范式转变：它将癌症免疫治疗的重点，从单纯调节免疫细胞，扩展到了直接化学重编程癌细胞，为克服免疫抵抗开辟了全新维度。

（2）模块化平台：iVAC的设计具有高度模块化特点。通过更换抗原部分，理论上可以针对不同患者肿瘤的特异性新抗原，快速构建个性化的肿瘤内疫苗，实现精准治疗。

（3）联合潜力：这种局部、高效的免疫启动策略，有望与现有的免疫检查点抑制剂、细胞疗法等联合使用，产生协同效应，为攻克最难治的实体瘤带来新希望。

当然，从实验室走向临床，iVAC 仍需面临给药方式优化、长期安全性评估、工业化生产等挑战，但它已为我们点亮了一条充满希望的新路：未来无需苦苦寻觅激活免疫的 “万能钥匙”，而是可以设计精巧的 “分子扳手”，直接撬开肿瘤的伪装，逼它自己点亮吸引免疫火力的 “信号灯”。癌症与免疫系统的斗争是一场精妙的攻防战，这项研究相当于为免疫军队配备了 “侦察与破障一体化装备”，通过 “化敌为内应” 的智慧策略，让研究人员一步步逼近让所有肿瘤都 “热” 起来、让免疫治疗惠及更多患者的终极目标。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Han, Y., Ma, Y., Pei, M. et al. Intratumoural vaccination via checkpoint degradation-coupled antigen presentation. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-025-09903-1