Cell：新研究发现小分子通过模仿保护性基因变异有望治疗克罗恩病

据估计，3百万美国人患有炎症性肠病（IBD），例如克罗恩病或溃疡性结肠炎。但极少数幸运个体患上IBD的几率要低得多，因为他们拥有一个名为CARD9基因的罕见变异。这种保护性基因变异可以防止可能导致组织损伤并引发疾病的长期消化道炎症。

现在，来自博德研究所、麻省总医院布莱根医疗系统、哈佛医学院以及强生创新医学的研究人员已经开发出小分子候选药物，这些药物能够模拟这种罕见基因变异的效果，并有可能治疗克罗恩病和其他炎症性肠病。

这种保护性的CARD9变异最早由博德研究所的研究人员在2011年发现，随后他们在2015年发现了它如何降低IBD风险。这项发表在《细胞》杂志上的新研究揭示了一组分子，它们具有与保护性变异相同的效果，并能减少小鼠体内的持续炎症。

这项工作展示了一个完整的从遗传学发现到药物研发的流程——从最初发现一个保护性基因变异，到设计出能重现其有益效果的分子。

"对人类遗传学的深度投入开始取得回报，"该研究的资深作者Ramnik Xavier说。"这项研究表明，我们可以将关于疾病的遗传学见解一直转化为新的候选药物。"Xavier是博德研究所的核心成员、哈佛医学院的Kurt J. Isselbacher医学教授，同时也是麻省总医院计算与整合生物学中心主任和分子生物学系核心成员。

这项新研究为如何系统地将遗传学发现转化为新药提供了路线图。虽然这项工作历时超过十年，但该团队表示，得益于细胞和疾病模型中的基因编辑技术、新颖的化学方法以及药物发现中的人工智能等新技术，未来的类似工作可以加速。

"这项CARD9工作所展示的'遗传学-疗法'方法，是实现我们人类遗传学工作承诺和最终目标的完整体现。这种范式可以并且应该应用于其他疾病，在这些疾病中，遗传学现在已经确定了致病基因和机制，"博德研究所医学与群体遗传学项目联合主任、同时也是2011年领导识别包括CARD9在内的IBD基因研究的成员Mark Daly说道。

Daly也是麻省总医院分析与转化遗传学部门的创始主任，以及哈佛医学院的教授。该研究的第一作者是博德研究所治疗开发中心的Jason Rush，以及强生创新医学的Joshua Wertheimer和Steven Goldberg。

遗传学先行

2011年，Daly、Xavier及其同事对数万名患有或未患有克罗恩病或溃疡性结肠炎的人的基因组进行了测序。该团队确定了数十个与这些疾病相关的基因，包括已知参与炎症反应的CARD9。

拥有一种常见CARD9变异的人患IBD的风险增加，而那些携带一种更罕见的、导致该蛋白质被截断的变异的人则受到保护，不会患病。

但将这一遗传学发现转化为药物远非易事。完全关闭CARD9蛋白质的功能会阻止免疫系统在肠道内抵抗感染。

这种保护性变异以某种方式允许了这种初始免疫反应，同时阻断了长期炎症。此外，CARD9是科学家所谓的"不可成药"靶点——它是一种支架蛋白，没有明显的小分子结合口袋。

在尝试药物发现之前，Xavier的团队首先需要确切了解保护性变异是如何起作用的，以及CARD9蛋白质的哪些部分最为重要。

2015年，他们发表了数据，展示了保护性的、缩短版本的CARD9如何像炎症的刹车一样起作用。他们现在知道了蛋白质的哪个部分——所谓的"卷曲螺旋结构域"——必须用药物进行靶向。

"这项工作强调了在用小分子药物靶向一个蛋白质之前，理解其细微的生物学特性是多么重要，"最新研究的合著者、博德研究所感染性疾病与微生物组项目功能基因组学高级主任、同时也是该所科学家的Daniel Graham说。"那种立即尝试开发激活剂或抑制剂的旧思路，对于从遗传学中浮现的靶点来说效果不会好。"

筛选时间

在这项新研究中，Xavier及其同事与强生旗下的杨森研究部门密切合作，共同应对药物发现的挑战。他们从200亿个分子的大规模筛选开始，寻找任何能够与CARD9结合的化合物。最初发现的分子对炎症没有影响。

团队没有放弃该项目，而是开发了一个工具来推进。他们获得了有史以来第一个CARD9晶体结构，该结构展示了小分子如何结合到一个卷曲螺旋结构域上，证实他们靶向了CARD9的正确位置。

然后，他们将其中一种结合分子转化为荧光探针，并测试了杨森化合物库中的其他化合物——这次寻找那些能将荧光探针挤开并取而代之结合到CARD9上的分子。

Xavier表示，使用这种"先找结合物"的方法是团队成功的关键。他们确定了一类能够成功阻断CARD9炎症信号传导的新分子。

"'先找结合物'的策略给了我们两个关键信息，"Xavier说。"它证明了CARD9是可成药的，并让我们更清楚地了解了卷曲螺旋结构域上的精确结合位点在哪里。这使我们能够缩小搜索范围，找到真正起作用的分子。"

在人类免疫细胞中，新分子选择性地减少了炎症信号传导，而不影响其他免疫通路。在携带人类CARD9基因的小鼠中，用候选药物治疗可减轻炎症。

未来的路线图

尽管这些新化合物在能够进行人体试验之前还需要进一步优化，但这项工作展示了从遗传学发现到候选疗法的完整流程。

Xavier的团队正在继续开发这组新化合物，从对人类遗传学进行机制验证开始，并探索其作为免疫介导疾病患者疗法的潜力。由于这种保护性CARD9变异在人类中存在且不引起问题，研究人员对模拟其效果的药物的安全性持乐观态度。

"这类似于PCSK9与降胆固醇药物的故事，"Xavier说，他指的是现在常用的一类药物，这类药物模拟了PCSK9基因某种变异的效果，该变异与低胆固醇水平和降低的心脏病风险相关。这种难以成药的保护性变异为我们提供了蓝图和信心，让我们相信靶向这一通路是可以安全实现的。"（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jason S. Rush et al, Human genetics guides the discovery of CARD9 inhibitors with anti-inflammatory activity, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2025.12.013.