STTT：老药新用！乙肝/HIV抗病毒药竟能破解血管钙化难题

来源：iNature 2026-01-21 14:16

该研究揭示了一个引发血管钙化的关键分子，一类常用的抗病毒药物——核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs），有望成为对抗血管钙化的新利器。

血管钙化，这个听起来有些陌生的名词，却是许多心血管疾病患者背后的“隐形杀手”。尤其对于慢性肾病、糖尿病患者而言，血管钙化极大地增加了死亡风险。

近日，一项发表在顶级期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上的研究，揭示了一个引发血管钙化的关键分子，并惊喜地发现，一类常用的抗病毒药物——核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs），有望成为对抗血管钙化的新利器。

一、血管钙化：血管的“骨化”危机

想象一下，我们身体中本该柔软而富有弹性的血管壁，开始像骨头一样沉积钙质，慢慢变硬、变脆。这个过程就是血管钙化（VC）。血管钙化是慢性肾病（CKD）、糖尿病、动脉粥样硬化等患者常见的并发症，是预测心血管不良事件的独立危险因素。然而，由于其发病机制复杂，目前尚无有效的治疗方法。

二、揪出元凶：逆转录“幽灵”LINE-1的异常激活

为了找到治疗新靶点，研究人员将目光投向了一个与我们基因组共生共存的“古老幽灵”——长散在核元件-1（LINE1）。LINE1是一种可移动的遗传元件，占人类基因组的21%。在正常情况下，它们被严密地“封印”着。但在衰老或疾病状态下，LINE1会被异常激活。

这项研究发现，在慢性肾病患者的钙化血管以及小鼠的血管钙化模型中，LINE1的表达量显著升高。而且，LINE1的表达水平与患者血管钙化的严重程度呈正相关。

三、验证猜想：抑制LINE-1，有效延缓钙化

既然LINE1是“坏分子”，那么抑制它是否就能缓解血管钙化呢？研究人员通过两种方式进行了验证：

基因层面：在血管平滑肌细胞（VSMCs）中使用小干扰RNA（siRNA）敲低LINE1的表达。

药物层面：使用NRTIs（如拉米夫定）来抑制LINE1的逆转录酶活性。

结果非常令人振奋！无论是基因沉默还是药物干预，都显著减少了血管平滑肌细胞的钙盐沉积，抑制了成骨基因的表达，同时促进了维持血管收缩功能的基因表达。也就是说，抑制LINE1成功阻止了血管平滑肌细胞向成骨样细胞的“坏转变”。

在慢性肾病和维生素D3过量诱导的两种血管钙化小鼠模型中，注射NRTIs也有效减轻了主动脉的钙化程度，改善了血管健康，甚至延长了慢性肾病小鼠的寿命。

四、深挖机制：LINE-1如何作恶？cGAS-STING通路是关键！

那么，LINE1究竟是如何引发血管钙化的呢？通过先进的RNA测序技术，研究人员发现，抑制LINE1后，一个名为 “cGAS-STING” 的经典炎症通路及其下游的大量炎症基因被显著抑制。

后续实验证实，在钙化的血管平滑肌细胞中，LINE1会产生cDNA并进入细胞质。这些“外来”的DNA会被细胞质中的“哨兵”cGAS蛋白识别，从而激活整个cGAS-STING信号通路，触发强烈的炎症反应。而炎症正是驱动血管平滑肌细胞“骨化”的关键推手。

研究发现，直接激活cGAS-STING通路会加剧钙化，而抑制该通路则能缓解钙化。更重要的是，LINE1过表达带来的促钙化效应，能被cGAS的基因敲低或STING抑制剂所逆转。这就像切断了LINE1作恶的“信号传导链”，使其无法再兴风作浪。

五、临床证据：服用NRTIs的患者，血管钙化风险更低

机制的发现令人兴奋，但最具说服力的还是来自真实世界的临床数据。研究人员开展了一项涉及1785名参与者的大型横断面研究。

结果发现，在排除了年龄、性别、肾功能、血脂等多种影响因素后，规律服用NRTIs（主要用于治疗乙肝/HIV）的患者，其血管钙化的发生率显著低于未服药者（25.2% vs 35.4%）。并且，服药患者的主动脉和冠状动脉钙化积分也更低。多因素逻辑回归分析确认，使用NRTIs是降低血管钙化发生和进展的独立保护因素。