PNAS：破解临床治疗“悖论”！陕西师范大学闫亚平团队揭示那他珠单抗为何“帮倒忙”，其阻断的黏附通路竟是NMOSD星形胶质细胞“生命线”

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种严重的特发性中枢神经系统（CNS）脱髓鞘疾病，主要临床表现为复发性视神经炎和横贯性脊髓炎。在一个多世纪的时间里，NMOSD常被误诊为多发性硬化（MS）的一种严重亚型。2004年的一项重大突破在于，在NMOSD患者体内发现了水通道蛋白-4（AQP4）特异性自身抗体（AQP4-IgG抗体），从而将其与MS及其他脱髓鞘疾病区分开来。

此后，临床特征描述、神经影像学及免疫发病机制研究的进展，不断优化了NMOSD的诊断和治疗策略，并确立了其作为一种具有独立诊断标准的独特临床疾病。与MS不同，NMOSD患者极少呈现慢性进展性病程，且首次发作常导致严重后果，其长期预后较MS患者更差。

NMOSD本质上是一种由致病性AQP4-IgG抗体驱动的自身免疫性星形胶质细胞病，该抗体特异性靶向位于血管周围星形胶质细胞终足的AQP4水通道。NMOSD的病理特征包括AQP4缺失和星形胶质细胞溶解，继而发生脱髓鞘和神经元损伤。

相比之下，MS活动性病灶中的星形胶质细胞被称为“反应性星形胶质细胞增生”，表现为胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达增加。事实上，作为星形胶质细胞损伤的标志物，NMOSD复发期患者脑脊液（CSF）中的GFAP水平显著高于MS患者。此外，血清GFAP水平与脑脊液GFAP水平高度相关，且两者均与NMOSD疾病活动度和严重程度相关。

尽管NMOSD与MS在临床表现上存在重叠，但二者对治疗的反应存在显著差异。早期研究显示，包括那他珠单抗、干扰素-β和芬戈莫德在内的数种MS疾病修正治疗（DMTs）对NMOSD患者无效，甚至可能增加其年复发率（ARR）。

然而，这种治疗诱发的疾病急性加重背后的机制尚不清楚。当前依赖广泛免疫抑制或单克隆抗体的治疗方法并未选择性靶向星形胶质细胞。尽管越来越多的证据表明NMOSD根本上是一种星形胶质细胞病，其中星形胶质细胞功能障碍是初始的细胞病理学改变，但这一治疗局限性依然存在。

内皮细胞特异性VCAM1过表达可增加星形胶质细胞数量并减轻 NMOSD 样小鼠的星形胶质细胞病变（图片源自PNAS ）

本研究旨在阐明那他珠单抗诱发NMOSD急性加重这一临床现象背后的机制空白，重点关注潜在的细胞特异性攻击机制。作者的研究结果表明，那他珠单抗能显著减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的疾病症状，却在一种“EAE-NMOSD”小鼠模型中加剧了自身免疫性星形胶质细胞病。

这种恶化与活跃增殖的星形胶质细胞数量减少相关。在体外实验中，内皮细胞的条件培养基在存在那他珠单抗的情况下抑制了星形胶质细胞的增殖，而单独直接应用那他珠单抗则无此效应。

进一步分析表明，内皮细胞来源的血管细胞黏附分子1（VCAM1）能够激活星形胶质细胞的整合素α4，从而促进星形胶质细胞增殖，并减轻NMOSD样小鼠的星形胶质细胞病。条件性敲除星形胶质细胞中的整合素α4导致星形胶质细胞数量减少，并加重了NMOSD样星形胶质细胞病。

值得注意的是，药理性激活整合素α4下游信号通路，能够挽救那他珠单抗诱导的星形胶质细胞损伤，并改善NMOSD样小鼠的脱髓鞘病变，这提示了一种潜在的NMOSD治疗策略。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2520566123