Cell：T细胞的“干细胞金字塔”，LEF1重新定义慢性疾病中的T细胞分化层级

在急性感染中，CD8 T细胞迅速分化为效应细胞清除病原体，随后形成记忆细胞。然而，在持续抗原刺激下——无论是自身免疫疾病还是慢性感染——T细胞会走向不同的命运：自身反应性T细胞持续攻击正常组织，而病原体特异性T细胞则进入耗竭状态。

尽管这两种结局截然不同，但它们都依赖一个共同的基础：一个能自我更新并产生分化后代的干细胞样T细胞池。此前，转录因子TCF1被广泛用于标记这群前体细胞。然而，近期研究发现TCF1高表达群体具有异质性，引发了一个关键问题：TCF1是否能唯一定义干细胞池？

2026年7月1日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心Andrea Schietinger团队在Cell 在线发表题为LEF1 and niche factors determine T cell stemness across chronic diseases的研究论文，该研究给出了答案。

核心发现：LEF1才是真正的干细胞标志物

研究团队利用自身免疫性1型糖尿病和慢性病毒感染两种模型，发现一小部分TCF1高表达T细胞同时表达转录因子LEF1。只有这群LEF1+ TCF1hi T细胞才构成真正的、具有自我更新能力的干细胞T细胞池。

分化层级：TSC→TPRO→TDIFF

研究建立了清晰的分化层级：LEF1+ TCF1hi的干细胞T细胞可产生LEF1− TCF1hi的前体T细胞，后者不再具备干细胞功能，并进一步分化为终末分化的TCF1低表达T细胞。这一TSC→TPRO→TDIFF的层级结构，与成体干细胞的分化模式惊人相似。

文章模式图（图源自Cell ）

跨疾病共享的干细胞程序

通过单细胞配对转录组与表观基因组分析，研究发现在自身免疫和耗竭状态下的LEF1+ TSC共享一种独特的表观遗传编码核心程序，富集了胚胎和成体干细胞特有的基因和信号通路，包括WNT/β-连环蛋白和Notch信号。

微环境调控与治疗启示

T细胞的干细胞命运受空间定位、微环境信号及迁移调控。靶向整合素或Notch信号可破坏T细胞的干细胞特性并防止疾病发生。这为治疗自身免疫疾病和慢性感染提供了全新思路——通过调控T细胞的干细胞特性来干预疾病进程。

参考消息：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00709-9