Cell：新研究发现蛋白CUL5可清除有毒性的tau蛋白团块

加州大学旧金山分校的研究人员发现，大脑中存在一种危险废物收集器，能够清除可能导致痴呆的毒性tau蛋白团块。拥有更多这种垃圾收集器（技术名称为CUL5）的神经元，对阿尔茨海默病的抵抗力更强。

这项研究有助于解释即使在疾病晚期，一些脑细胞如何保持韧性，并指出了可以增强大脑对抗神经退行性疾病天然防御能力的新治疗策略。

"CUL5特别适合清除tau蛋白，" UCSF生物化学与生物物理学教授Martin Kampmann博士说。"也许未来的疗法可以增强身体避免神经退行性变的天然机制。"

Kampmann是这篇发表在《细胞》期刊上的论文的资深作者。这项工作的主要完成者是Avi Samelson博士，当时他在Kampmann的实验室做博士后；他现在是加州大学洛杉矶分校神经病学和生物化学的助理教授。

这一发现是如何做出的

团队通过开发人类神经元的培养皿模型取得了这一发现。首先，他们改造了这些细胞以产生tau蛋白团块。然后，利用CRISPR基因编辑技术，他们一次一个地失活了细胞中的20,000个基因，以观察是否有任何基因能影响tau蛋白聚集体的形成速度。

筛选结果将科学家们引向了一种名为CUL5的蛋白质，它能在tau蛋白在细胞内形成tau蛋白团块之前就将其标记以便清除。

来自人类脑样本的证据

为了确认这在痴呆症患者身上是否真实发生，研究人员转向了西雅图阿尔茨海默病脑图谱，这是一个丰富的数据库，数据来源于已故阿尔茨海默病患者的脑组织样本。

尽管这些患者死于该疾病，但一些脑细胞对退化的抵抗力要强得多。这些有韧性的细胞含有大量的CUL5——这表明CUL5阻止了tau蛋白形成tau蛋白团块。

其他基因与未来启示

研究人员还发现了另一组影响tau蛋白积累程度的基因。这些基因与一个称为氧化应激的过程有关，该过程在细胞消耗能量时会造成损伤，并随着年龄增长而恶化。这使得tau蛋白更具"粘性"，更容易聚集。

这一发现对于几十年来一直在努力寻找治疗痴呆新方法的领域来说是个福音。"这是我们首次能够筛选人类神经元中决定其对tau蛋白耐受力的基因，"Kampmann说。"我们希望CUL5能成为针对痴呆症药物发现的众多新靶点中的第一个。"（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Avi J. Samelson et al, CRISPR screens in iPSC-derived neurons reveal principles of tau proteostasis, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2025.12.038.