Circulation：肝脏里的“拆信机”：HELZ2 通过降解 ApoB mRNA 连接脂肪肝与动脉粥样硬化

在很多人印象里，“血脂低一点”似乎总是好事。但肝脏的选择从来不是非黑即白：把脂肪“打包”运出肝脏，需要一个关键的装配因子——载脂蛋白 B（apoB）。当这个“打包员”减少时，血液里的动脉粥样硬化风险可能下降，可肝细胞里脂肪却可能被迫“滞留”。那么，肝脏究竟如何决定 apoB 的多少？它是否存在一个更上游、甚至更底层的开关——直接控制 Apob mRNA 的寿命？

2025年12月25日，德克萨斯大学西南医学中心（UT Southwestern Medical Center）张召团队在 Circulation 杂志在线发表研究，发现了一种名为HELZ2的RNA解旋酶在调节脂肪肝与动脉粥样硬化中发挥关键作用。

研究显示，HELZ2 可在肝脏中结合 Apob mRNA，并通过其解旋酶活性促进 Apob mRNA 降解，从源头上影响肝脏 apoB 水平以及循环中 apoB 相关脂蛋白负荷，从而同时牵动脂肪肝表型与动脉粥样硬化结局。该论文题为：HELZ2 Regulates ApoB mRNA Stability to Modulate Fatty Liver Disease and Atherosclerosis，作者为蒋怡翱博士与张召博士。

这项研究的起点，是一项基于随机诱变小鼠的大规模正向遗传筛选：研究者不先假设通路，而是从“肝脂异常”的表型出发，反向去寻找造成表型的基因线索，最终将目标锁定在HELZ2上。研究者发现了一个罕见而“带方向性”的突变：HELZ2 的 L1833P 点突变（命名为 Colby）。

与很多导致代谢异常的突变不同，这个Colby 突变在标准饲料条件下即可出现肝脏脂质堆积，且不依赖体重变化。更重要的是，这并非简单缺失突变，而是一种罕见的功能增强（gain-of-function）变异。

机制研究进一步把故事推向核心：HELZ2 能够结合 Apob mRNA，并依赖其解旋酶活性促进 Apob mRNA 降解，从而对肝脏 apoB 水平进行严格调控；Colby 突变则进一步增强 HELZ2 解旋酶活性，导致 Apob 表达下降、脂质外排受限，脂肪更容易在肝内堆积。与之形成镜像对照的是，Helz2 缺失在高脂饮食下会带来Apob mRNA 上升、肝脏甘油三酯下降，提示 HELZ2 在生理状态下对 apoB 轴具有重要的“刹车/调速”作用。

仅仅有关联还不够，研究进一步做了“足够性”验证：通过多西环素诱导的肝特异表达模型，即便是温和的、肝脏限制性的 HELZ2 诱导，也足以降低肝脏Apob mRNA、改变脂质处理方式，并在表型上“复刻” Colby 状态，支持 gain-of-function 机制。

ApoB 是动脉粥样硬化的核心风险因子之一。当肝脏 apoB 轴被“往下压”时，血管会发生什么？研究在两种经典动脉粥样硬化模型Apoe−/− 与Ldlr−/− 中进一步验证：仅一份Helz2Colby 等位基因等位基因就可产生显著的动脉粥样硬化保护效应。换句话说，HELZ2 通过控制 Apob mRNA 的稳定性，把“肝内脂质去向”与“循环致粥样硬化脂蛋白负荷”同时牵引到了同一条分子轴上。

更具转化意义的是，这条通路并不止于小鼠。研究者结合 UK Biobank 的人群遗传数据，发现某些 人类HELZ2 变异与循环 apoB 降低相关；并在细胞实验中验证部分变异可增强 HELZ2 的解旋酶活性并提升其对 APOB mRNA 的降解能力，提示这条“mRNA 寿命开关”在人群中也可能被“自然实验”所印证。

传统降脂策略往往围绕胆固醇合成或脂蛋白清除；而这项研究提示另一种可能：通过调控APOB mRNA 稳定性 来影响 apoB 产生，从而为动脉粥样硬化提供“非他汀机制”的新方向。

与此同时，它也提醒我们：肝脏脂质外排与血管风险之间可能存在需要精细权衡的“跷跷板”——当 apoB 更低时，血管可能更“轻松”，但肝脏可能更“拥挤”。或许，脂肪肝与动脉粥样硬化之间并不只是“共同危险因素”的并行关系；它们也可能被肝细胞里某一段 mRNA 的寿命紧紧牵引——当 HELZ2 把 APOB mRNA “拆得更快”，肝与血管便走向了不同的命运分叉点。

参考消息：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.076468