GUT：KRAS的"免疫掩护"，空军军医大学苏海川等表明，KRAS驱动的PDIA6掐断免疫原性细胞死亡信号
来源：iNature 2026-02-26 12:38
该研究表明KRAS驱动的蛋白二硫键异构酶家族A成员6的表达抑制PRKR样内质网激酶介导的免疫原性细胞死亡，从而降低胰腺导管腺癌对免疫检查点阻断剂的敏感性。
胰腺导管腺癌(PDAC)的特征是预后不良和对免疫检查点阻断剂(ICBs)不敏感；然而，潜在的机制仍然难以捉摸。
2026年2月10日，空军军医大学苏海川、宋扬共同通讯在GUT（IF=26.2）在线发表题为KRAS-driven protein disulfide isomerase family A member 6 expression suppresses PRKR-like endoplasmic reticulum kinase-mediated immunogenic cell death to desensitise pancreatic ductal adenocarcinoma to immune checkpoint blockers的研究论文。
该研究表明KRAS驱动的蛋白二硫键异构酶家族A成员6的表达抑制PRKR样内质网激酶介导的免疫原性细胞死亡，从而降低胰腺导管腺癌对免疫检查点阻断剂的敏感性。
胰腺癌，主要是胰腺导管腺癌(PDAC)，具有最高的KRAS突变率，是癌症相关死亡的第三大原因。作为一种“冷”肿瘤，PDAC表现出CD8+ T细胞浸润和活化差，因此本质上难以接受免疫检查点阻断剂(ICB)治疗。
累积的证据揭示了CD8+ T细胞抑制背后的复杂机制，其中包括癌细胞内在调节因子。通过调节癌细胞膜配体或免疫调节因子来诱导CD8+ T细胞抑制，这些调节因子驱动免疫逃避和ICB耐药性。
根据癌症免疫周期，由垂死癌细胞释放的抗原或免疫佐剂诱导抗原呈递细胞成熟以及随后的CD8+ T细胞浸润和激活，这对于抗肿瘤免疫和相关免疫治疗是必不可少的。免疫原性细胞死亡(ICD)，作为一种受调节的细胞死亡，代表了癌症免疫循环中引发适应性免疫反应的关键步骤。
机理模式图（图源自GUT ）
通过释放包括三磷酸腺苷(ATP)、钙网蛋白(CRT)和一些其他因子在内的损伤相关分子模式(DAMPs ),经历ICD的癌细胞促进树突细胞(DCs)的成熟和抗原呈递，特别是传统的DC 1 (cDC1 ),导致CD8+ T细胞活化和增殖。之前的研究表明，内质网应激(ERS)启动ICD12 13和胰腺腺泡细胞肿瘤转化。作为主要的ERS传感器之一，过量或受抑制的PRKR样内质网激酶(PERK)活化触发 增强抗肿瘤免疫反应。
在这里，研究人员确定PDIA6是KRASG12D的关键下游效应器，切割分子间二硫键并减弱PERK激活，抑制ICD并促进免疫逃避。PDIA6被确定为PDAC患者ICB反应的预测生物标志物和治疗靶点，PDIA6抑制剂可能作为新PDAC疗法的第一步。
参考消息：https://gut.bmj.com/content/early/2026/02/10/gutjnl-2025-335641
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