Cell：叶立团队给癌症药物装 “全景追踪器”，全身靶点无处遁形
来源：iNature 2025-12-30 11:44
该研究通过利用独特的点击反应动力学，开发了体积清除辅助组织点击化学（vCATCH），以实现跨三维（3D）哺乳动物身体的深度和均匀的点击标记。
随着我们对生物系统的理解达到单细胞和高空间分辨率，药理学方法与这种精度相匹配以理解药物作用变得势在必行。这种需求对于靶向共价抑制剂来说尤其迫切，这些抑制剂目前正在重新进入癌症治疗的阶段。
2025年12月22日，斯克里普斯研究中心叶立团队（庞正源为第一作者）在Cell 在线发表题为Mapping cellular targets of covalent cancer drugs in the entire mammalian body的研究论文，该研究通过利用独特的点击反应动力学，开发了体积清除辅助组织点击化学（vCATCH），以实现跨三维（3D）哺乳动物身体的深度和均匀的点击标记。通过简单和被动的孵育步骤，vCATCH在整个成年小鼠中提供细胞分辨率药物成像。
该研究将vCATCH与基于水凝胶的三维成像溶剂清除器官（HYBRiD）成像和虚拟现实相结合，对两种临床癌症药物阿法替尼和伊鲁替尼的体内靶标进行可视化和量化，再现了它们已知的药理分布，并揭示了以前未报道的组织和细胞类型参与可能与脱靶效应相关。vCATCH提供了一个覆盖全身的、无偏见的平台，以前所未有的规模和精度绘制共价药物接合。
药物分子的主要结合位点是药物疗效和毒性的关键决定因素。尽管分子靶标识别策略，如化学蛋白质组学、化学基因组学和热转移分析，已经彻底改变了我们对药物活性的理解，但用空间和细胞分辨率绘制体内药物靶标仍然具有挑战性。
在过去的十年中，基因组学和成像技术的创新使得单细胞水平的组织结构特征具有空间分辨率，因此这种不足更加紧迫。这导致我们对天然生物系统的理解与我们在这些系统中跟踪体内药物作用的能力之间的差距越来越大，因为后者仍然主要依赖于低分辨率的方法，如放射性成像。这是当务之急，研究人员开发的方法可视化的原位药物作用与细胞分辨率跨组织室和器官系统，以更好地了解在体内的药物作用。
文章模式图（图源自Cell ）
荧光成像是一种很有前途的药物靶点成像方法，它已广泛用于内源性生物分子如DNA、mRNA和蛋白质的可视化。然而，与荧光标签结合的药物分子直接成像通常是不合适的，因为较大的标签会扭曲药物在体内的活性和分布。作为一种替代方法，研究人员最近开发了一种方法，通过结合组织清除和原位点击化学（CATCH）来可视化组织切片中的药物分子。
然而，将CATCH从薄片扩展到大的、非均匀的三维（3D）组织环境的努力面临着与全挂载免疫染色或原位杂交方法通常遇到的类似的重大挑战，例如探针在组织表面的积累，组织深度的染色不均匀，以及大样本中心的标记不足。
该研究开发了新的CATCH技术，以便在整个小鼠身体的规模上在超大型3D组织中实现快速和均匀的原位点击标记。这项新技术通过引入预反应铜饱和（PRCS）和重复迭代反应（RIR），充分利用了点击化学的独特特性。由此产生的体积CATCH （vCATCH）方法，当与基于水凝胶的三维成像溶剂清除器官（DISCO）（混合）清除相结合时，其显著的简单性进一步突出，因为它只依赖于简单和被动的培养步骤来实现全身标记和成像。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01365-0
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