NBE ：华东理工大学刘昌胜等开发新型硫酸化多糖让破骨细胞“停工不裁员”
来源：iNature 2026-08-03 11:07
该研究报道了一种2-N,6-O-双硫酸化壳聚糖（26SCS），通过几何匹配的硫酸基团精确靶向RANK蛋白的K97位点，在抑制破骨细胞骨吸收的同时，保留前体破骨细胞分泌PDGF-BB的促成骨功能。
现有骨质疏松药物（如双膦酸盐、地诺单抗）通过全面清除破骨细胞来抑制骨吸收，却破坏了前体破骨细胞分泌PDGF-BB以促进血管化骨形成的“成骨耦合”功能，导致骨修复能力受损。
2026年7月30日，华东理工大学刘昌胜、王靖、Wang Xiaogang共同通讯在Nature Biomedical Engineering（IF=26.3）在线发表题为Sulfated polysaccharides target RANK Lys97 to inhibit osteoclast differentiation and reverse osteoporosis的研究论文。
该研究报道了一种2-N,6-O-双硫酸化壳聚糖（26SCS），通过几何匹配的硫酸基团精确靶向RANK蛋白的K97位点，在抑制破骨细胞骨吸收的同时，保留前体破骨细胞分泌PDGF-BB的促成骨功能，实现了“削峰填谷”式的双向骨代谢调控，在多种骨质疏松模型中展现出优于现有临床药物的疗效。
骨质疏松治疗在平衡骨吸收和骨形成方面面临根本性的悖论。当前的一线方法体现了这种二分法。双膦酸盐通过非选择性破骨细胞消除损害生理重塑，增加骨折风险，而甲状旁腺激素类似物则引发过度的骨转换。
这种治疗困境源于破骨细胞谱系的二元性：成熟破骨细胞通过酸/蛋白酶分泌介导骨降解，而前破骨细胞分泌血小板衍生生长因子-BB（PDGF-BB）以协调血管生成耦合的成骨。
目前靶向RANK配体（RANKL）/巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）信号的药理学策略未能利用这种功能二元性。这些挑战突显了对能够空间解码破骨细胞生物学以恢复骨稳态的化学精确生物材料的迫切需求。
26SCS主要通过与K97在RANK上特异性结合来抑制前破骨细胞融合（图源自Nature Biomedical Engineering ）
在此，研究人员展示工程化的2-N,6-O-硫酸化壳聚糖（26SCS）—一种合成的五糖—恢复了115%的骨量（治疗效果）并预防了66%的骨丢失，通过同时抑制破骨细胞生成和促进血管化成骨，超越了双膦酸盐。
机制上，26SCS通过几何匹配的硫酸盐对靶向核因子-κB受体激活因子（RANK）中的K97，阻断RANK配体（RANKL）信号以阻止前破骨细胞融合，同时通过保留前破骨细胞活力增强血小板衍生生长因子-BB（PDGF-BB）分泌，以驱动血管生成耦合的矿化。
结构和功能分析揭示，天然糖胺聚糖如肝素中的羧基竞争性结合K97，破坏治疗特异性—这一限制通过26SCS的无羧基设计和序列控制硫酸化得以克服。与过度抑制破骨细胞生成或缺乏促成骨效应的单硫酸化类似物（2SCS/6SCS）不同，26SCS的双硫酸化在抑制与营养支持之间取得了平衡。
因此，这项工作通过硫酸化模式化的拓扑工程化生物材料重新定义了糖胺聚糖治疗药物，协调了骨代谢。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41551-026-01744-1
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