Leukemia：T-ALL CAR-T的双破局，南方医科大学黄宇贤团队发现MUC1-Tn避开自残，林普利塞按下耗竭开关

T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种起源于T细胞前体的高度侵袭性血液系统恶性肿瘤，约占所有急性淋巴细胞白血病（ALL）病例的10%~25%。与B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）相比，T-ALL患者通常预后较差、复发率更高，并伴有耐药性，这凸显了对新型治疗策略的迫切需求。

嵌合抗原受体T（CAR T）细胞疗法已彻底改变了复发/难治性（r/r）B-ALL的治疗格局，但其在T-ALL中的疗效仍然有限，原因在于：1）肿瘤特异性靶抗原的稀缺；以及2）治疗过程中效应细胞的功能耗竭——这些因素影响了治疗效果并增加了不良反应。

T-ALL抗原的稀缺性可通过现有的泛T细胞靶点（如CD7和CD5）得以体现。与B细胞恶性肿瘤中的CD19不同，这些靶点在肿瘤T细胞和正常T细胞上均有表达。因此，靶向这些抗原的CAR T细胞无法区分恶性T细胞和健康T细胞，导致其在扩增过程中发生自相残杀，从而影响治疗效果。

为应对这一挑战，肿瘤相关碳水化合物抗原（TACAs）因其在肿瘤细胞中高表达，而在健康组织中低表达或不表达，已成为潜在的治疗靶点。其中，黏蛋白MUC1（CD227）的异常糖基化模式尤为关键：在正常细胞中，O-糖基化起始于N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）通过GalNAc-转移酶（GalNAc-T）与MUC1的Ser/Thr残基连接，形成Tn抗原（CD175；GalNAcα1-O-Ser/Thr）。

随后，核心1 β3-半乳糖基转移酶（核心1β3GalT，T-合酶）催化添加半乳糖（Gal），形成T抗原（Galβ1-3GalNAcα1-O-Ser/Thr），后者可进一步延伸形成更复杂的聚糖。然而，在肿瘤细胞中，核心1 β1-3半乳糖基转移酶特异性分子伴侣1（COSMC）或T-合酶的突变/沉默会导致糖基化停滞，从而导致Tn抗原的异常表达。

Posey等人开发了一种靶向癌症相关MUC1的Tn糖型（MUC1-Tn）的CAR，该CAR对多种腺癌和骨髓源性癌症具有疗效。此外，Tn抗原在多种白血病细胞中的表达已得到验证，且靶向MUC1的免疫疗法已在固体肿瘤中建立了临床前基础。

基于此框架，本研究首先描述了MUC1-Tn在T-ALL中的表达特征，随后开发了一种专门针对该靶点的CAR。靶向肿瘤MUC1-Tn的CAR T细胞疗法可能规避与泛T细胞抗原相关的自相残杀，为T-ALL的治疗提供了一种新策略。

图1.全文总结图（摘自Leukemia ）

此外，持续的肿瘤抗原暴露会驱动CAR T细胞过度活化，从而导致两个关键问题：一是程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）、T细胞免疫球蛋白域和黏蛋白域-3（TIM-3）以及淋巴细胞活化基因-3（LAG-3）等抑制性受体的上调，这些受体会损害细胞毒性功能——表现为穿孔素或颗粒酶B释放减少，以及白细胞介素-2（IL-2）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子分泌降低；二是干细胞样记忆T细胞（TSCM）——一种关键的长期存活记忆T细胞亚群——受到抑制。

这种向短寿命效应记忆T细胞（TEM）或终末耗竭T细胞（TTE）的异常分化，严重影响了其持久性。为应对这些挑战，研究者们探索了将CAR T细胞与免疫检查点抑制剂、BTK抑制剂或MEK抑制剂相结合的组合策略，以延长其活性。

值得注意的是，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂已被证明可通过表观遗传和代谢重编程促进干细胞样CAR T细胞表型并增强其持久性，其中PI3K-FOXO1轴在调节T细胞持久性中发挥着关键作用。基于此框架，作者采用了林普利塞（linperlisib）——一种具有良好临床安全性的选择性口服PI3Kδ抑制剂——与MUC1-Tn CAR T细胞联合使用，以增强其持久性。

在此，作者开发了一种新型MUC1-Tn CAR T细胞，并在体外和体内验证了其有效性和安全性。此外，作者证明，在CAR T细胞扩增过程中联合使用林普利塞可增强其肿瘤杀伤能力，减少与耗竭相关的分化，并延长其功能持久性。从机制上讲，林普利塞促进持久性的作用可能涉及抑制早期生长反应蛋白1（EGR1）和双特异性磷酸酶2（DUSP2）。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41375-026-03021-1