Adv Sci：天津医科大学赵阳团队构建新的纳米酶，用于级联酶疗及增强型放射免疫治疗

放疗（RT）是一种广泛应用且有效的癌症治疗方法，通过直接DNA损伤产生细胞毒性，并触发免疫原性细胞死亡（ICD）。对于乳腺癌，RT被接受为一种传统治疗选择。术后RT是一种重要的非侵入性外部治疗，用于消除显微镜肿瘤焦点，通过减少局部复发降低临床死亡率。

然而，RT的治疗效果常常受免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的影响。由于活性氧（ROS）生成减少和DNA损伤效率降低，缺氧肿瘤表现出增强的放射性。因此，能够同时调节TME、增强ROS产生并激活抗肿瘤免疫的策略，对于提升RT疗效至关重要。

为解决这些局限性，针对TME重塑和免疫激活的策略已被探索。缺氧、过氧化氢（H₂O₂）与谷胱甘肽（GSH）水平升高、弱酸性是TME 的典型特征。这些特征对传统放疗构成障碍，同时也为TME 响应型纳米技术提供了应用契机。纳米酶是一类具有类酶特性的纳米材料，已成为肿瘤特异性催化治疗的理想工具。

越来越多证据表明，纳米酶可通过触发ICD、促进树突状细胞（DC）成熟及激活cGAS–STING 通路直接调控抗肿瘤免疫。根据模拟酶的特性，具有过氧化物酶（POD）、过氧化氢酶（CAT）、氧化酶、超氧化物歧化酶（SOD）及谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）活性的纳米酶可被广泛分类。

金属成分通常是纳米酶的活性位点，由于金属可精准模拟天然酶催化的电子氧化还原过程，纳米酶具有多重、可控且持续的类酶活性优势。因此，合理设计的纳米酶联合放疗有望重塑TME 并激活免疫，实现高效靶向杀伤肿瘤细胞。但单金属纳米酶普遍存在酶活性单一、TME调控不足、肿瘤靶向性差等问题，限制了其治疗潜力。

双金属纳米酶融合了两种金属的优势，在催化活性、TME响应性和治疗效果方面提供了协同提升。Mn和Pt的结合可能利用Mn的氧化还原循环和STING激活特性，以及Pt的酶样和放射敏化能力。这些特性使MnPt双金属纳米酶成为增强RT诱导氧化应激和逆转免疫抑制的理想候选体。

HD@MnO₂用于乳腺癌级联酶促治疗与增强放射免疫治疗的机制示意图（摘自Advanced Science ）

本研究通过简便、可规模化的自组装过程构建了肿瘤靶向型MnPt双金属纳米酶（HD@MnO₂）。首先通过聚烯丙基胺盐酸盐（PAH）与高锰酸钾之间的氧化还原反应合成阳离子MnO₂纳米颗粒，再依次用透明质酸（HA）和顺铂（DDP）进行表面功能化。HA可实现CD44介导的肿瘤靶向，并提高无机纳米酶的生物相容性，减少网状内皮系统（RES）的清除与全身毒性。

Mn（Mn²⁺/Mn⁴⁺）与Pt（Pt²⁺/Pt⁴⁺）在TME中的可逆价态循环赋予HD@MnO₂多重类酶活性，进而通过级联酶动力学反应消耗GSH、缓解缺氧并生成・OH。ROS快速爆发与GSH显著消耗可触发肿瘤细胞凋亡并增强放疗敏感性。同时，释放的Mn²⁺激活cGAS–STING信号通路并促进炎性细胞因子白细胞介素（IL）‑1β分泌，进一步放大先天免疫应答。

最终，HD@MnO₂增强放疗局部疗效并激发全身抗肿瘤免疫，有效抑制肿瘤转移。本研究提出了一种整合级联生物催化、免疫调控与放疗的多功能纳米酶理性设计策略，为突破传统放射免疫治疗的局限提供了极具前景的方案。