Nat Genet 30年遗传学难题被攻破：精神分裂症的“幕后黑手”，为什么一直藏在百万碱基之外？

精神分裂症是全球范围内致残率最高的精神疾病之一，终生患病率约为1%，患者常面临认知功能衰退、社会功能受损及早亡风险。尽管遗传力高达80%，其背后的生物学机制却始终如一团迷雾—全基因组关联研究已鉴定出数百个风险位点，但这些位点大多位于非编码区，且单个位点效应微弱，如何从“统计信号”走向“生物学功能”，一直是转化研究的痛点。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Genetics上题为“Co-expression-based models improve eQTL predictions for transcriptome-wide association studies and highlight new schizophrenia-associated gene”的研究报告中，来自意大利巴里大学等机构的科学家们发表了一项突破性的研究成果，文章中，他们不再拘泥于传统的“就近原则”—即只关注疾病相关DNA变异附近的基因，而是开发出了两套名为INGENE和MODULE的全新计算模型，首次系统性地捕捉了远距离基因变异如何通过“共表达网络”协同调控远端基因的表达，从而在六个大脑区域中鉴定出641个此前从未与精神分裂症关联上的新基因。

传统方法好比在黑夜里“只找路灯底下的钥匙”，因为基因表达预测大多依赖于顺式表达数量性状位点，即那些位于同一染色体上、物理距离较近的调控信号。但人类基因组的调控图谱远比想象中复杂，大量危险变异的作用靶点可能远在百万碱基之外，甚至跨染色体发挥作用，如同城市中相距甚远的两个人通过共同朋友产生联系，研究人员正是基于这一认知，将目光投向那些“远亲”变异的集体效应。

整合顺式与反式调控信息的基因表达预测及其与性状关联的分析框架

文章中，研究人员利用来自六个死后人脑区域的转录组数据（包括杏仁核、尾状核、背侧及膝下前扣带皮层、背外侧前额叶皮层和海马）构建了基因共表达网络，并据此训练出两种基于反式eQTL的预测模型。验证结果显示，相较于仅依赖顺式信号的经典模型和目前性能领先的EpiXcan方法，新模型对基因表达水平的预测准确性显著提升，当研究者将顺式与反式预测结果整合后，六个脑区中多达18744个基因的表达归因效果得到明显改善。

随后，研究人员将这些模型应用于精神病学基因组学联盟第三轮大规模基因型数据（涵盖逾十万名受试者），最终在错误发现率小于0.01的水平上，共识别出766个与精神分裂症显著关联的脑区基因。其中，641个基因此前从未在任何转录组关联研究中被报道过，属于全新发现；另外125个则与既往候选基因吻合，互为印证。这一结果有力证明了顺式和反式调控信号在疾病关联挖掘中具有高度互补性，单靠任何一类都会遗漏大量关键信息。

更重要的是，这些新发现的基因富集于谷氨酸信号传递、神经元间突触通信、免疫炎症过程以及大脑发育相关通路。谷氨酸系统异常是精神分裂症“经典假说”之一，而免疫和发育通路的富集则为疾病的多系统交互特征提供了新佐证。研究人员指出，精神分裂症的风险并非由单个基因依次“出牌”，而是由一群基因像乐队一样协同演奏，走调的未必是某一把小提琴，而是整个弦乐组。

这项研究的方法学亮点在于，它不再将反式eQTL视为干扰噪音，而是通过共表达网络将其“集体音量”量化，使之成为可预测、可验证的生物学信号。该策略不仅极大拓展了精神分裂症遗传学发现的空间，也为其他复杂性状（如抑郁症、双相情感障碍）的研究提供了可迁移的分析框架。当然，从基因列表到临床转化仍有漫漫长路，但至少，科学家们现在有了更完整的“乐谱”，而不再只盯着几枚散落的音符。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Rossi, F., Sportelli, L., Kikidis, G.C. et al. Co-expression-based models improve eQTL predictions for transcriptome-wide association studies and highlight new schizophrenia-associated genes. Nat Genet (2026). doi：10.1038/s41588-026-02646-3