童年回忆易遗忘是因为什么？PLoS Biol：小胶质细胞是婴儿期失忆关键，阻断后幼鼠能记住恐惧经历

几乎每个人都记不起 3 岁前的童年往事，这种 “婴儿期遗忘” 是从老鼠到人类都存在的普遍现象——婴幼儿时期大脑飞速发育、接收海量信息，却难以留存情景记忆。长期以来，这一现象的生物学机制一直是个谜。而发表在《PLOS Biology》上的新研究终于揭开关键：大脑中的常驻免疫细胞——小胶质细胞，正是婴儿期遗忘的 “幕后推手”。抑制其活性能让幼鼠突破遗忘限制，长久保留恐惧记忆，这一发现不仅解锁了记忆管理的核心机制，还为神经发育相关疾病的干预提供了新方向。

“小胶质细胞作为中枢神经系统的免疫细胞，堪称大脑中的‘记忆管理者’。” 研究主要作者、美国哥伦比亚大学欧文医学中心博士后 Erika Stewart 博士表示，“我们的研究明确了它们在婴儿期遗忘中的核心作用，还暗示这种遗忘与日常及疾病中的其他遗忘形式可能共享机制。”

为破解婴儿期遗忘的奥秘，研究团队以小鼠为模型展开探索。首先，他们通过情境恐惧条件反射（CFC）实验发现，幼鼠在出生后 17 天（P17）接受恐惧训练后，记忆会随时间逐渐消退——3 天后（P20）仍能清晰回忆，5 天后（P22）记忆减弱，8 天后（P25）则完全遗忘，而成年小鼠的记忆能稳定保留。

有趣的是，小胶质细胞的形态和活性变化与记忆轨迹高度同步：在幼鼠记忆消退的关键期（P20 到 P25），海马体齿状回（DG）和杏仁核（AMG）区域的小胶质细胞分支减少、丝状长度缩短，吞噬活性标志物 CD68 的表达也随之变化，这暗示小胶质细胞的动态活动与遗忘过程紧密相关。

为验证因果关系，研究团队采用两种方式抑制小胶质细胞活性：一是通过饮水给予米诺环素（常用的小胶质细胞抑制剂），二是注射特异性阻断 CX3CR1 受体的 JMS-17-2——CX3CR1 是神经元与小胶质细胞沟通的关键信号通路。结果令人惊喜：两种处理都成功阻止了婴儿期遗忘，幼鼠在 P25 仍能通过冻结行为清晰回忆起 P17 的恐惧经历，且这种记忆具有情境特异性，不会对新环境产生泛化恐惧。进一步检测发现，米诺环素处理显著降低了小胶质细胞中 CD68 的表达，证实其吞噬活性被抑制。

记忆的存储依赖 “印迹细胞”——即学习时激活的神经元集群。研究团队利用 TRAP2-Ai32 转基因小鼠，用荧光标签永久标记幼鼠学习时的印迹细胞，发现小胶质细胞被抑制后，印迹细胞的激活呈现区域特异性：海马体齿状回（DG）和后扣带皮层（RSC）的印迹细胞激活无明显变化，但杏仁核的基底外侧核（BLA）和中央核（CeA）中，印迹细胞的数量更多、再激活率显著提升。更关键的是，3D 重构显示，小胶质细胞与印迹细胞的直接接触点减少，这种 “减少干扰” 可能让印迹细胞更稳定，从而促进记忆保留。

此前研究发现，母体在胚胎 12.5 天（E12.5）接受聚肌胞苷酸（Poly (I:C)）诱导免疫激活（MIA）后，雄性后代不会出现婴儿期遗忘，还表现出类似自闭症的社交障碍和重复行为。而本研究进一步发现，给这些 MIA 幼鼠从出生到 P14 早期注射米诺环素，不仅能恢复其婴儿期遗忘能力，还能改善它们的社交偏好、减少重复埋大理石行为。 组织学分析显示，MIA 小鼠的小胶质细胞 CD68 表达降低，吞噬活性受损，而米诺环素处理能逆转这一表型，说明小胶质细胞功能异常是 MIA 后代记忆和行为异常的关键。

研究还揭示了小胶质细胞调控遗忘的潜在机制：一方面，小胶质细胞在发育关键期通过突触修剪清除多余突触，这一过程对正常遗忘至关重要，抑制其活性会减少突触修剪，让记忆相关突触得以保留；另一方面，米诺环素处理的幼鼠海马体 DG 和 CA1 区域的神经周网（PNNs）数量显著减少，而 PNNs 的成熟与记忆稳定性相关，其减少可能为记忆保留创造了条件。此外，小胶质细胞还可能通过 CX3CR1 信号通路调节神经元活动，或通过干扰竞争印迹集群的激活来促进遗忘。

“婴儿期遗忘可能是人类最普遍的失忆形式，却长期被忽视，因为我们都把它当成理所当然的生命事实。” 资深作者、都柏林三一大学 Tomás Ryan 教授补充道，“遗忘并非大脑的‘缺陷’，而是一种适应性特性——小胶质细胞通过调控印迹细胞的存储和表达，帮助大脑整理早期记忆。而能够操控这一过程，让我们得以重新思考童年学习与遗忘的运作方式。”

值得注意的是，婴儿期遗忘仅存在于 “晚成” 哺乳动物（如人类、小鼠），这类动物出生时脆弱、依赖照顾者，而 “早成” 哺乳动物（如豚鼠）出生即成熟，不会出现这种遗忘。研究人员推测，早期形成的记忆可能不够可靠，小胶质细胞主导的遗忘或许是一种保护机制，但具体的适应性意义仍需进一步探索。

这项研究不仅首次明确小胶质细胞是婴儿期遗忘的必需因素，还建立了小胶质细胞、神经发育与记忆调控的关联，为理解神经发育障碍（如自闭症）中的记忆异常提供了新视角。未来，深入解析小胶质细胞与印迹细胞的相互作用，或能为干预记忆相关疾病、优化早期学习策略提供新靶点。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Erika Stewart et al, Microglial activity during postnatal development is required for infantile amnesia in mice, PLoS Biology (2026). DOI:10.1371/journal.pbio.3003538.