Cell：耗时近 20 年，首个雄性果蝇完整中枢神经连接组问世！开启神经科学新时代

2008 年，霍华德・休斯医学研究所 Janelia 研究园区的科研团队启动果蝇全脑神经元图谱绘制计划之时，不少同行都认为这几乎是一件 “不切实际” 的疯狂任务。

早在二十多年前，科学家就完成了秀丽隐杆线虫（C. elegans）仅仅 302 个神经元的连接组绘制，这项工作就耗费了十余年光阴。在当时多数研究者的观念里，拥有超过十万个神经元的果蝇大脑，完成图谱绘制需要投入难以承受的时间与经费，同时也怀疑这份庞大图谱能够带来多少真正有价值的神经科学新知。

但外界的质疑并没有动摇 Janelia 创始执行董事 Gerry Rubin 的推进决心，反而促使团队下定决心迎难而上。他们判断，只要迭代升级成像与计算解析技术，就可以大幅压缩复杂动物神经图谱绘制的时间与成本，最终得到一张能够深度解析大脑如何产生复杂行为的神经元布线蓝图。

如今这份宏大愿景终于落地，发表于Cell的研究公布了完整雄性果蝇中枢神经系统连接组，完整收录果蝇大脑、腹神经索内超过 166000 个神经元，以及数百万条神经元之间的突触连接！在攻克这一重大资源的漫长历程中，果蝇连接组的相关工作不仅产出诸多神经生物学新发现，还催生出一批全新的生物研究技术，推动整个连接组学领域蓬勃发展。

当初 Janelia 研究所建成之初，绘制高精度果蝇大脑布线图，恰好落在研究所两大核心方向——神经科学与高端成像技术的交叉地带。

正如 Rubin 所说，在当时这并不是学界的主流共识：“我们认为，如果没有布线图谱，我们就无法充分理解大脑的工作机制。我们知道这件事具备可行性，问题边界清晰明确，剩下的就是摸索实现的路径。” 按照团队最初的估算，如果沿用项目启动时的技术条件，完成果蝇连接组，大约需要 500 人持续工作 10 年，因此整套工作必须依靠技术革新降低门槛。

以 Harald Hess 为核心的研究小组耗费数年打磨聚焦离子束扫描电镜成像技术，获取神经元更加清晰细腻的显微图像。另一部分团队联合谷歌研究院，开发配套自动化计算解析算法，大幅加快海量电镜图像的分割、神经元重建工作，才让完整连接组的绘制真正成为现实。Hess 对此评价，Janelia 提供了可以长期深耕技术迭代的科研环境，这些技术革新除了服务果蝇项目之外，同样赋能大量其他生物学研究方向。

通向完整中枢神经连接组的道路并非一步到位，团队先从大脑中若干具备生物学意义的局部区域入手开展绘制。2020 年，研究团队发布了大名鼎鼎的 “半脑” 连接组，包含 25000 个神经元，在当时属于分辨率最高、规模最大的动物脑连接组，实实在在证明了果蝇脑图谱的实用价值。这份半脑数据集已经催生了全世界数百项后续科研成果，也降低该领域的入场门槛，全球多个实验室相继投身各类动物的神经布线图谱绘制工作。

Rubin 提到，科研界时常会出现想象力滞后的阶段，但当大家亲眼看见数据集的力量，就能够理解它的科研潜力。半脑连接组就做到了这一点，实实在在改变了神经科学家对于 “什么研究可以实现” 的认知。

而本次新发布的数据集，是世界上第一套完整的雄性果蝇中枢神经系统连接组，覆盖大脑、双侧视叶以及腹神经索全部神经元。依靠这套完整资源，科研人员可以从头到尾追踪从感官输入一直到行为输出的全套神经环路，解析果蝇导航、目标识别等复杂行为背后的神经逻辑。更重要的是，它支持雌雄果蝇脑之间的系统性对比分析，用来拆解交配、争斗这类存在性别差异的社会行为背后的神经机制。除了对外公开整套数据集供全球科研人员使用之外，Janelia 团队与合作者依托该数据集，已经在雌雄大脑性别二态性、视觉通路、化学感觉通路方向取得一批全新生物学发现。

该成果只是连接组学发展的一个里程碑，相关方向依旧是 Janelia 后续重点布局的研究板块，目标向着解析脊椎动物大脑如何生成复杂行为继续迈进。Rubin 正在主持 AI@HHMI 项目，搭建带有分子注释的果蝇与鱼类大脑连接组，补充神经元信号传递的分子层面信息。研究所团队正在完成斑马鱼幼鱼全脑连接组，并且同步收录动物行为发生时的神经元活动记录；Misha Ahrens 带领的 AI@HHMI 子项目，结合这套连接组与全脑神经活动数据，搭建脑功能预测计算模型。研究所也已经启动透明小型鱼类Danionella成体的连接组绘制工作。

回望近二十载的历程，Janelia 及其合作者证明复杂大脑的完整连接组并非遥不可及，能够为解读大脑运行逻辑提供前所未有的视角。Rubin 感慨，这是他投入时间最长的科研追求，如今他很欣慰可以把目光投向其他科学命题，同时为整个团队完成这项艰巨的科学壮举倍感自豪。

依托这套完整的雄性果蝇中枢神经连接组，研究也得到不少有启发的核心结论：介导性别特异性行为的差异化神经元大多富集在高级整合脑区，而负责感知信息采集与运动执行的外周神经环路，在雌雄果蝇之间大部分是共通共享的。大脑内部存在特殊的环路 “切换开关”，可以把相同的感官输入信号重新分配到不同下游通路，这也解释了同样的外界刺激，为何会在雌雄个体身上诱发截然不同的行为反应。在雄性果蝇的中央脑区，大约上百种雄性特有的中间神经元细胞类型，编织成一套高度互联的神经网络，负责协调绝大多数雄性专属行为。

研究人员顺着连接组完整追踪视觉信号从眼睛向脑内的传递过程，发现视觉信息处理扩散到大脑很深的位置，涉及超过半数神经元类型。基于这些布线关系，研究还对数千个功能尚未明确的神经元做出功能预测，标注每一类神经元会被哪些视觉信号激活、响应强度，以及对应的视野方位。研究同时解析了完整的果蝇味觉系统环路，覆盖分布全身的味觉感受神经元，一直到调控摄食行为的运动神经元，清晰展示促食欲信号和厌弃信号如何接入摄食、运动、激素释放、求偶的各级神经环路，为理解机体内在生理状态如何改写味觉驱动的行为决策，提供了重要的布线参考。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Stuart Berg et al, Sexual dimorphism in the complete Drosophila male central nervous system connectome, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.08.015.