Nat Chem Biol：新研究开发出针对关键表观遗传调控因子的首创抑制剂

一个研究团队在表观遗传药物发现领域取得了突破性进展。研究人员成功开发了一种首创的化学抑制剂，能够精确且选择性地靶向ATAC复合物——这是一种关键的细胞"开关操作员"，能激活促癌基因，为非小细胞肺癌（NSCLC）开辟了一条新的治疗途径。

该研究成果发表在《Nature Chemical Biology》杂志上，并已提交了多项国际专利申请。该团队由香港大学化学系的李祥教授领导，与深圳湾实验室和清华大学的研究人员合作完成。

作为细胞内遗传开关的组蛋白修饰

在人类细胞内，DNA包裹在称为组蛋白的蛋白质结构上形成染色质。组蛋白上的化学修饰如同遗传"开关"，决定基因是被开启还是保持沉默。在这些修饰中，组蛋白乙酰化是最重要的"开启"开关之一，能激活基因表达。这种修饰由称为组蛋白乙酰转移酶 的酶复合物催化。

ATAC复合物就是这样一种HAT复合物，在激活涉及细胞生长和DNA复制的基因中起着关键作用。在NSCLC等癌症中，ATAC复合物变得过度活跃，不适当地为许多驱动癌症的基因打开"开启"开关，助长了不受控制的肿瘤生长和扩散。然而，在不破坏其他必需细胞复合物的情况下选择性抑制ATAC，一直是药物开发中的一个挑战。

精确靶向ATAC复合物的独特组分

之前的药物开发工作主要集中在抑制GCN5，这是ATAC内负责组蛋白乙酰化的催化亚基。然而，GCN5也同时存在于其他几个HAT复合物中，这意味着阻断它会无意中干扰正常的细胞功能并导致显著的副作用。

为了解决这一挑战，李教授的团队设计了一种创新策略，靶向YEATS2——这是一个ATAC复合物特有的蛋白质亚基。利用结构导向设计，研究人员开发了一种强效且高度选择性的YEATS2抑制剂，命名为LS-170。这种抑制剂特异性地结合YEATS2的乙酰赖氨酸识别域，阻止其将ATAC复合物锚定在染色质上。

因此，该复合物从其靶基因组区域被置换出来，导致局部组蛋白乙酰化显著减少以及NSCLC中致癌基因的"关闭"。

对肿瘤生长和转移的强效抑制

在NSCLC细胞系和动物模型中，LS-170显示出强效抑制肿瘤生长和转移的能力。值得注意的是，YEATS2基因在多种实体肿瘤中经常扩增——包括肺癌、卵巢癌和胰腺癌——这表明这种靶向策略可能具有超越肺癌的更广泛的治疗潜力。

这项研究代表了首个精确解码特定HAT复合物功能的化学方法，揭示了ATAC在维持癌症基因表达程序中的独特作用。它也为开发用于人类疾病的其他复合物特异性表观遗传药物提供了新的见解。

"在这项工作中，我们不仅创造了一种能够抑制肿瘤的强效且高度特异性的抑制剂，还发现了一种新颖的策略，能够仅靶向多个共享相同酶核心的表观遗传复合物中的一个。这种方法为开发高度选择性、复合物特异性的药物开辟了令人兴奋的可能性，这些药物可能会彻底改变人类疾病的治疗方法，"该论文的通讯作者之一李教授说。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Sha Liu et al, Complex-specific inhibitors for interrogating ATAC histone acetyltransferase complex, Nature Chemical Biology (2026). DOI: 10.1038/s41589-025-02132-7.