Science论文揭示阿尔茨海默病新“罪证”：3D基因组重组揭示脑细胞基因调控崩塌

卡内基梅隆大学计算机科学学院、匹兹堡大学医学院和华盛顿大学的研究人员为阿尔茨海默病提供了全新认识，或为治疗指明新方向。

在一篇发表于《Science》的论文中，来自SCS雷与斯蒂芬妮·莱恩计算生物学系、匹兹堡大学神经生物学系及合作机构的研究团队指出，阿尔茨海默病患者某些脑细胞中的3D基因组架构组织方式发生了改变，揭示了该疾病生物学中一个此前未被充分探索的层面。

该研究团队将基因组折叠与阿尔茨海默病的基因活性和脑组织空间结构联系起来。他们利用单细胞技术、脑组织空间定位和一种新型深度学习模型完成了这一工作。

“阿尔茨海默病不能一层一层地孤立理解，”该研究的领导者和指导者、雷与斯蒂芬妮·莱恩计算生物学教授Jian Ma说。

“基因组的3D结构是一个基本的调控层面，有助于将DNA序列与基因活性联系起来。通过整合基因组折叠、细胞状态和组织背景，我们能够超越单纯列出疾病相关变化的范畴，进而理解它们如何整合在一起，以及下一步应测试哪些机制。”

病变组织的多尺度视图

为构建这一多尺度视图，研究人员分析了来自前额叶皮层（大脑前部区域）的死后组织样本，这些样本来自有阿尔茨海默病和无该病的个体——这些人都参与了一项长期痴呆研究，并在去世后将大脑捐献给了科学研究。

团队使用了GAGE-seq技术，该技术可在同一细胞中测量基因表达和3D基因组接触。他们还将这些测量数据与完整组织的空间转录组图谱相结合。这些互补数据使研究人员能够将3D基因组组织与基因调控联系起来，并将疾病相关的分子和细胞变化置于更广泛的组织背景中。

“我们的研究在理解阿尔茨海默病出了什么问题上迈出了一大步，”匹兹堡大学神经生物学系助理教授Hansruedi Mathys说，他负责该研究的匹兹堡分支。“我们知道阿尔茨海默病的典型标志——β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结的积累——但我们的结果确立了高阶染色质改变作为该疾病相关分子病理学的一个组成部分。这一疾病目前影响着700万美国人，且数字仍在增长。”

预测基因组折叠的AI模型

一项关键的计算进展是Hicformer，这是一个AI模型，它结合DNA序列、广泛的基因组折叠特征和局部3D接触图谱，来预测不同细胞类型中的基因活性。计算生物学博士生、共同领导该研究的Xinyue Lu将Hicformer描述为一个计算“实验台”，用于探究基因组折叠的改变如何改变基因活性。

“在同一细胞中测量基因活性和基因组折叠，使我们能够将染色体结构与疾病相关的基因程序直接联系起来，”计算生物学系项目科学家、共同领导该研究的Yang Zhang说。“在多种脑细胞类型中，这种配对视图揭示了阿尔茨海默病中3D基因组重组的一致特征，并帮助我们优先确定了未来机制和治疗研究的调控区域。”

基因组重组的迹象

研究人员发现，基因组中大的活跃和不活跃区域（称为区室）在阿尔茨海默病患者细胞中区分得不够清晰，团队将这种模式称为“区室混合增加”。多种脑细胞类型均表现出更少的短程接触和更多的长程接触，而区室混合增加与整体基因活性降低相关。

基因与其附近帮助控制基因活性的调控元件之间的接触也减弱了，而一些中程接触则增强了。这些结构改变与神经元和突触程序的减少、代谢和应激反应的改变以及小胶质细胞中衰老相关程序的改变有关。

通过将这些变化映射到完整脑组织中，研究人员发现基因组的这种重组与基因活性的改变以及脑细胞的排列方式有关。这些发现将3D基因组结构确定为阿尔茨海默病生物学的一个重要层面，并为未来的实验提供了一个框架，以确定哪些基因组结构变化直接导致了疾病，以及它们是否能揭示新的治疗靶点。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yang Zhang et al, Single-cell multiomics connects 3D genome and transcriptome alterations in Alzheimer's disease, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adz1652.