Science论文破解皮肤“命运开关”！两套泛素系统对决，干性vs分化一手掌控

斯坦福医学院的研究人员发现，两种功能相反的蛋白质共同协调着健康皮肤的发育与维持。研究者认为，通过外用药物调节它们的活性，有望减轻炎症、促进伤口愈合，并减缓或阻止皮肤癌的生长。该研究成果发表于《Science》期刊。

这两种蛋白属于泛素样蛋白家族。泛素化通常控制细胞内无用蛋白的靶向降解与清除。但本研究发现，在皮肤中，某些泛素样蛋白的作用却是开启或关闭大量与细胞生长和发育相关的基因。具体来说，它们会触发皮肤下层的祖细胞（干细胞）做出两种选择之一：要么成熟并迁移至皮肤表面，要么自我更新。

“这两个泛素样蛋白系统功能高度专一且截然相反。”该研究资深作者、斯坦福医学院皮肤科主任Paul Khavari医学/哲学博士说。“一个促进干细胞状态，另一个则驱动分化。就像两股对立的力量决定着细胞的命运。”

Khavari是斯坦福医学院Carl J. Herzog皮肤学教授、帕洛阿尔托退伍军人事务部皮肤科主任，也是斯坦福癌症研究所成员。该研究的第一作者是皮肤科临床讲师Mårten Winge医学/哲学博士和MD/PhD学生Leandra Jackrazi。

“真正令人兴奋的是这些效应的特异性。”Winge说。“当我们操控其中任一系统时，会看到非常清晰且相反的结果。这种特异性在泛素样通路中并不常见，使得这些系统尤其具有治疗靶向的吸引力。”

可以将皮肤外层想象成两个截然不同的区室。在底层，皮肤特异性干细胞静待时机，准备转化为更特化的细胞——角质形成细胞。角质形成细胞构成了关键的皮肤屏障，既能锁住水分（也能防止外界水分渗入）、阻挡致病微生物入侵、抵御损伤DNA的紫外线，还容纳了无数感知周围环境的神经末梢。

这些祖细胞被“封闭”在地下室的“休息室”中，分裂频率刚好维持其数量稳定。但当需要时（如损伤、感染或皮肤细胞自然脱落后），部分祖细胞会经历“分化”过程——在向皮肤表面迁移的过程中，获得面对外界环境所需的特化特征。干细胞维持与成熟为角质形成细胞之间的微妙平衡一旦被打破，就可能导致银屑病、伤口愈合不良和皮肤癌。

分化开关

研究人员希望弄清分化开关是如何被拨动的。他们运用多种实验方法，评估角质形成细胞分化各阶段数千个基因和蛋白质表达的动态变化。他们发现，正在成熟的细胞中，参与皮肤形成的基因和蛋白表达水平上升，而与干细胞维持相关的则下降。在分化过程中下降的许多蛋白质带有小分子标签——这些标签可被泛素通路中的其他蛋白识别，从而提示泛素化可能参与了研究人员寻找的分化开关。

在角质形成细胞成熟过程中，干扰泛素通路中200多个基因的表达后，两个对正常分化至关重要的亚通路浮现出来：NEDDylation和SUMOylation。阻碍NEDDylation通路会“超速”促进分化，而阻断SUMOylation则阻止分化。在实验室培养的人角质形成细胞和人类皮肤类器官（约四分之一美元大小、模拟人皮肤多层结构的3D组织片）中，使用现有药物进行药理学阻断时，结果一致。

接下来，研究人员对实验室小鼠进行基因改造，使得当在小鼠皮肤上涂抹触发分子时，可以阻断NEDDylation和SUMOylation通路中的两个关键蛋白——Nedd8或Sumo2的表达。他们发现，无论Nedd8还是Sumo2的表达被终止，小鼠皮肤都会发育异常，表明这两种蛋白对正常皮肤发育均不可或缺。无法产生Nedd8的小鼠皮肤表面出现角质形成细胞过度生长（类似银屑病），而缺乏Sumo2的小鼠则表现出分化受损和健康皮肤多层结构的丧失。

免疫细胞的改变

除了皮肤细胞本身的变化，Nedd8和Sumo2的缺失也导致皮肤中免疫细胞数量和种类的显著变化。Nedd8缺失使皮肤中一种名为中性粒细胞的免疫细胞数量增加并引发炎症，而Sumo2缺失则导致另一种免疫细胞——T细胞的数量增加。

“我们改变的不仅是单个细胞，而是整个组织微环境。”Khavari指出。“操控这些通路可能在伤口、炎症、皮肤老化甚至癌症治疗中发挥作用。”

进一步实验表明，Nedd8对细胞分化的影响源于它与一种名为HNRNPU的RNA结合蛋白的关联。当Nedd8缺失时，HNRNPU会结合并稳定编码祖细胞分化为角质形成细胞所必需蛋白的RNA信息。但当Nedd8与HNRNPU结合后，该蛋白则转而结合并稳定编码祖细胞维持所需蛋白的RNA信息。

治疗前景

研究人员目前正在探索，局部使用靶向NEDDylation或SUMOylation通路的药物，能否通过改变角质形成细胞分化与祖细胞维持之间的平衡，来治疗多种皮肤疾病。

“理解这些基础开关的美妙之处在于，我们可以将其应用于多种疾病状态。”Jackrazi说。“无论是促进伤口愈合、减轻炎症还是控制肿瘤生长，能够在干细胞样状态和分化状态之间切换的能力，为我们打开了许多扇大门。”（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Mårten C. G. Winge et al, Ubiquitin-like proteins NEDD8 and SUMO2 control epithelial homeostasis, regeneration, and inflammation, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aeb3900.