瘦素减肥总失败，问题竟出在肝脏？Cell Metabolism找到“唤醒”瘦素受体的关键开关

瘦素，这个名字在代谢领域几乎无人不晓。它是脂肪组织向大脑传递“能量已满”信号的关键激素，曾让科学界对治疗肥胖满怀期待。但现实却是：绝大多数肥胖者血液中瘦素水平很高，身体却对它视而不见，大脑不觉得饱，肝脏照样产糖、堆脂。这就是困扰学界近三十年的瘦素抵抗。临床上用瘦素治疗肥胖屡屡碰壁，始终找不到有效的突破口。

近期，Cell Metab发表的一项研究给出了令人振奋的答案——FGF21和瘦素联手，效果远超预期，而问题的关键就藏在肝脏里。

单独用药效果平平，联合治疗却威力大增

研究者给高脂饮食诱导的肥胖小鼠分别注射人重组FGF21、瘦素或两者联用。单独用瘦素，小鼠体重、血糖、血脂几乎没有任何改善。FGF21单独用有一定效果，但幅度有限。让人意外的是，两者一联合，效果就完全不一样了：小鼠体重和脂肪量明显下降，血糖、胰岛素、甘油三酯和总胆固醇大幅回落，肝脏里堆积的脂肪几乎被清除干净，肝功能指标也恢复正常。

能量代谢监测显示，联合用药后小鼠的能量消耗明显提升，但进食量和活动量并没有变化。这说明协同作用不是通过抑制食欲来实现的，而是直接作用于外周组织。

长效双激动剂表现亮眼

天然FGF21和瘦素在体内降解很快，半衰期很短。研究者设计了FGF21-Fc-瘦素长效融合蛋白，把半衰期延长到约20小时。在肥胖小鼠中每两天给药一次，连续两周，双激动剂在降糖、减重、改善胰岛素敏感性、降低血脂方面都明显优于单药，而且降糖效果在整个治疗期内保持稳定。糖耐量、丙酮酸耐量和胰岛素耐量试验进一步证实，双激动剂能强力抑制肝脏糖异生，显著改善胰岛素抵抗。

出乎意料的机制：FGF21不直接作用于肝脏

图1. FGF21慢性给药选择性增加肥胖小鼠肝细胞中的瘦素受体表达

研究者发现，FGF21长期处理能显著提高肥胖小鼠肝脏中功能性瘦素受体的表达水平，而下丘脑、脂肪和肌肉中都没有这种变化。细胞分选结果进一步表明，这种上调只发生在肝实质细胞中，肝非实质细胞不受影响。同时，Fc融合蛋白无法通过血脑屏障，只能诱导肝脏中的STAT3磷酸化，说明其作用靶点完全在外周。

更让人意外的是，FGF21并不直接作用于肝细胞。在体外培养的脂质负载小鼠肝细胞中，直接添加FGF21无法挽救瘦素受体表达的下调，而脂联素却能做到。原来，FGF21是在脂肪细胞中发力，刺激其分泌脂联素，脂联素再通过STAT1信号通路在肝细胞中转录激活瘦素受体基因。STAT1结合位点在瘦素受体基因启动子区高度保守，用抑制剂阻断STAT1后，脂联素的效应完全消失。

图2. 脂联素通过STAT1介导的肝细胞瘦素受体上调，增强瘦素对糖脂代谢的作用

经脂联素处理后，脂肪肝细胞对瘦素的反应明显增强，瘦素抑制糖异生、促进脂肪酸氧化的能力都大幅提升。直接添加FGF21则没有这种增敏效果。

人体细胞实验验证结果一致

图3. 脂联素在人类肝细胞和肝脏类器官中抵抗游离脂肪酸诱导的瘦素失敏

研究团队在人类原代肝细胞和干细胞来源的肝脏类器官中重复了上述实验。结果完全一致：只有脂联素能恢复脂质负荷导致的瘦素受体下调，并增强瘦素抑制葡萄糖生成、促进脂肪酸氧化的作用。这说明该机制在人类肝脏中同样成立。

肝细胞瘦素受体是疗效的关键所在

研究者用基因工程小鼠进行了双向验证。在瘦素受体天然缺陷的db/db小鼠中，通过慢病毒实现肝细胞特异性瘦素受体回补后，FGF21-Fc-瘦素双激动剂展现出显著的降糖、减重和改善脂肪肝效果，而对照小鼠中疗效大幅减弱。反过来，在肝细胞特异性敲除瘦素受体的肥胖小鼠中，双激动剂带来的全部代谢改善几乎都被消除。两组实验互为印证，肝细胞瘦素受体是介导FGF21与瘦素协同效应的必要且充分条件。

临床前景

这项研究打破了瘦素抵抗不可逆转的传统认知。FGF21通过脂肪-肝脏信号轴重新唤醒了肝脏对瘦素的响应能力，让瘦素得以发挥降糖、降脂、改善脂肪肝的生理功能。这一外周特异性策略巧妙绕开了中枢瘦素抵抗的困局，同时FGF21只提升肝实质细胞而非非实质细胞的瘦素受体，也有望规避瘦素可能带来的肝脏炎症和纤维化风险。长效FGF21-瘦素双激动剂的成功构建，为肥胖相关2型糖尿病、高脂血症和脂肪肝等代谢疾病共存的患者，提供了一种极具转化潜力的新方案。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Shen Q, Zou H, Jin L, et al. FGF21 synergizes with leptin to counteract obesity-related metabolic comorbidities by reversing hepatic leptin resistance. Cell Metab. Published online July 16, 2026. doi:10.1016/j.cmet.2026.06.021