Autophagy：肺纤维化的“刹车失灵”！ 中山大学赖晓帆等团队揭示致病蛋白SFRP2通过破坏线粒体自噬，使促纤维化细胞“失控”活化

肺纤维化以细胞外基质（ECM）过度积聚为特征，是肺组织修复与重塑受损的病理结果。这种正常肺结构的破坏最终导致呼吸功能障碍与呼吸衰竭。在各种类型的肺纤维化中，特发性肺纤维化（IPF）最为常见且严重。

IPF被公认为一种病因不明的、不可逆且进行性的间质性肺疾病，全球影响超过500万人，主要累及50岁及以上人群。其中位生存期仅为3-5年，预后甚至差于肺癌。目前，尚无针对此病的根治性药物疗法，这凸显了识别新的分子靶点并开发创新治疗策略以应对这一临床挑战的迫切需求。

肌成纤维细胞是IPF中协调病理性ECM沉积的关键效应细胞，它们通过持续的TGFB/TGF-β信号传导、线粒体损伤及表观遗传修饰，持续处于异常活化状态。与伤口愈合中短暂存在的肌成纤维细胞不同，IPF肌成纤维细胞的ECM生成能力高出3-5倍，维持促生存通路，并经历代谢重编程转向有氧糖酵解，这些因素共同导致肺组织结构破坏和肺纤维化进展。因此，靶向肺纤维化中这些过度活跃的肌成纤维细胞，可能为缓解纤维化和减轻肺损伤提供一种有前景的策略。

分泌型卷曲相关蛋白2（SFRP2）是一种分泌型糖蛋白，因其在促进细胞活性和ECM成分生成中的关键作用而被认识。研究观察到衰老成纤维细胞中SFRP2水平升高，这与黑色素瘤细胞中氧化应激反应增强和侵袭性增加相关。

相反，抑制SFRP2可减少心肌细胞中过度的ECM沉积，从而改善心功能。近期研究发现，SFRP2是系统性硬化症中产生肌成纤维细胞的前体成纤维细胞群的标志物。尽管有这些认识，SFRP2影响肺纤维化，特别是调控肌成纤维细胞致纤维化活性的确切机制仍不清楚。

模式机理图（图片源自Autophagy ）

纤维化肺组织中的肌成纤维细胞表现出线粒体自噬受损，导致线粒体活性氧（mtROS）积聚和继发的细胞应激。这些改变驱动过度的ECM生成并加速肺纤维化进程。值得注意的是，受损的PINK1（PTEN诱导激酶1）介导的线粒体自噬促进了TGFB/TGF-β诱导的肌成纤维细胞活化和ECM沉积，而PINK1缺陷在小鼠模型中加剧了肺纤维化。这些发现强调了PINK1介导的线粒体自噬在调控肺纤维化中的重要性。

近期研究表明，SFRP2通过调节线粒体动力学和质量控制来调控细胞内氧化应激，从而影响细胞表型转化和疾病进展。具体而言，SFRP2可与卷曲蛋白5（FZD5）相互作用，激活WNT-Ca2+信号通路并上调肺纤维化微环境中的细胞内钙水平。钙水平升高已被证实可抑制PINK1介导的线粒体自噬。SFRP2是否通过WNT-Ca2+信号通路与肺肌成纤维细胞中受损的PINK1介导线粒体自噬密切相关，尚需进一步探索。

本研究通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析揭示，与健康供体来源的细胞相比，IPF患者来源的肌成纤维细胞表现出显著增强的ECM合并与重塑能力。作者观察到，SFRP2在纤维化肺组织来源的肌成纤维细胞中特异性高表达，并通过抑制PINK1介导的线粒体自噬启动来促进肌成纤维细胞活化。

此外，SFRP2通过FZD5介导的WNT-Ca2+信号通路，促进PINK1向线粒体内膜（IMM）的核转位，从而抑制线粒体自噬的启动。靶向自分泌的SFRP2-线粒体自噬轴可能为该疾病提供一种新的治疗策略。

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2642341