J Hepatol：为“冷肿瘤”加热！陈昕/邓友平锁定肝内胆管癌免疫抑制元凶YAP，证实靶向YAP可重塑免疫微环境
来源：iNature 2026-03-16 09:47
研究明确了AKT和YAP在iCCA进展中不同的分子特征，并确定YAP是肿瘤免疫微环境的关键调控因子。作者的研究结果为联合应用YAP抑制剂与免疫检查点抑制剂治疗iCCA提供了依据。
活化的AKT和YAP信号通路已被证实参与肝内胆管癌（iCCA）的发病机制，但它们在肿瘤进展及肿瘤微环境调控中的具体作用尚不明确。
2026年3月4日，夏威夷大学陈昕、邓友平及华中科技大学Yanhui Wu共同通讯在Journal of Hepatology 在线发表题为Distinct molecular pathways regulated by activated AKT and YAP signaling during intrahepatic cholangiocarcinoma progression的研究论文。
该研究构建了两种多西环素诱导的iCCA小鼠模型：Akt/TRE-YAP模型和TRE-Akt/YAP模型。通过撤除多西环素，可在已形成的肿瘤中选择性抑制YAP或AKT。随后，作者进行了组织学和分子分析，以评估表型变化和通路调控情况。结果显示在Akt/TRE-YAP模型中，抑制YAP最初导致肿瘤消退，但由于持续的AKT信号，最终转化为脂肪变性肝细胞癌。相反，在TRE-Akt/YAP模型中抑制AKT，则诱导了更为显著的iCCA消退，且肿瘤负荷极小。
机制研究表明，AKT和YAP均调控肿瘤细胞增殖，而RNF125在iCCA发病过程中作为肿瘤抑制因子受YAP抑制。AKT独特地调控肿瘤代谢通路，而YAP则控制iCCA的分化及免疫微环境。抑制YAP耗竭了中性粒细胞，并增加了CD4+和CD8+ T细胞的浸润。
YAP的免疫抑制作用通过在小鼠iCCA中异位激活YAP得到证实，并在人iCCA中得到验证，其中YAP/TAZ活化与免疫抑制特征相关。尽管抑制YAP增加了T细胞浸润，但这些T细胞表达PD-1。联合应用YAP抑制与抗PD-L1治疗进一步增强了肿瘤消退。
综上，作者明确了AKT和YAP在iCCA进展中不同的分子特征，并确定YAP是肿瘤免疫微环境的关键调控因子。作者的研究结果为联合应用YAP抑制剂与免疫检查点抑制剂治疗iCCA提供了依据。
肝内胆管癌（ICCA）是一种侵袭性原发性肝脏肿瘤，其全球发病率正快速上升，预计在未来几十年内将增长十倍。该病常在晚期才被诊断，预后较差且治疗选择有限，这凸显了进一步阐明其分子通路的必要性。
多种信号通路驱动iCCA进展，包括失调的受体酪氨酸激酶信号通路、RAS-RAF-ERK通路以及PI3K-AKT-mTOR通路，这些通路共同促进细胞生长与增殖。Hippo-YAP/TAZ通路作为器官大小和细胞增殖的关键调节因子，在iCCA的发病机制中也至关重要。
YAP活化在人类iCCA中普遍存在，且与不良预后相关，抑制YAP能有效抑制肿瘤进展。活化的YAP与AKT协同驱动小鼠iCCA的发生，突显了它们的致癌作用。然而，在iCCA进展过程中，由AKT或YAP调控的具体机制仍不清楚，而这一知识对于开发有效疗法至关重要。
模式机理图（图片源自Journal of Hepatology ）
iCCA的特征是含有致密的促结缔组织增生性间质，其中包含多种细胞类型，如癌症相关内皮细胞、成纤维细胞和免疫细胞。这种复杂的肿瘤微环境（TME）促进了肿瘤进展、治疗抵抗和免疫抑制。iCCA的进展与适应性免疫功能受损相关。具有“热”肿瘤特征（表现为新抗原增加和CD8+ T细胞浸润增多）的患者，对免疫检查点抑制剂（ICIs）表现出更好的治疗反应。
利用诱导模型，作者分析了AKT和YAP驱动在iCCA进展过程中的表型、基因及通路。作者的研究结果表明，YAP诱导了免疫抑制，这支持了联合抑制YAP与阻断免疫检查点作为潜在iCCA治疗策略的可行性。
原文链接：https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(26)00119-4
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