Sci Adv：精准狙击“癌基因”！皖南医学院徐振宇/深圳大学付利开发新型CAR-T细胞，专杀致命实体瘤

针对晚期肿瘤，尤其是实体恶性肿瘤的有效治疗手段仍然有限。以靶向CD19和B细胞成熟抗原（BCMA）为代表的嵌合抗原受体（CAR）修饰T细胞，在血液系统肿瘤的治疗中已取得显著突破。然而，尽管经过数十年的研究，针对实体肿瘤的治疗进展依然有限，实现持久临床疗效仍面临诸多障碍。

其中主要障碍之一在于如何选择最佳靶点。目前，针对实体肿瘤的CAR T细胞靶点多为肿瘤相关抗原，如间皮素、人表皮生长因子受体2（HER2）和B7-H3。这些靶点在正常组织中亦有表达，导致疗效不确定，并存在脱靶风险或安全性问题。因此，解决如何鉴定高特异性靶点以治疗实体肿瘤这一紧迫问题至关重要。

新抗原是源自肿瘤非同义突变产生的特异性抗原。Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）在三大主要癌症——肺腺癌（30%）、结直肠癌（40%）和胰腺导管腺癌（超过90%）——中频繁发生突变。KRAS的主要突变，特别是密码子12处的G12D和G12V突变，在胰腺癌中占60%至70%，在结直肠癌中占20%至30%。

鉴于KRASG12V突变具有重要的临床相关性，且因其结构问题给药物开发带来挑战，目前尚无针对该特定突变的靶向疗法。因此，该靶点不仅具备成药潜力，还能满足未满足的临床需求。

目前，靶向KRASG12V的细胞治疗策略主要集中于HLA-A*11:01限制性T细胞受体T细胞（TCR T细胞）疗法。值得注意的是，尽管近期一项研究已成功开发出靶向HLA-A*11:01呈递的KRAS G12V的CAR T细胞，但据作者所知，迄今为止尚未有成功靶向KRASG12V/HLA-A*02:01复合物的CAR T细胞报道。

从人群分布角度看，HLA-A*11:01在亚洲人群中较为常见（约15%至30%），而HLA-A*02:01不仅在亚洲人群中占有相当比例（约10%至20%），而且在欧美人群中占据主导地位（约30%至50%）。这使得针对HLA-A*02:01限制性表位的治疗策略能够适用于更广泛的患者群体，具有更大的市场潜力。

基于此，本研究旨在开发一种靶向KRASG12V/HLA-A*02:01复合物的CAR T细胞疗法，以克服当前治疗局限，为更广泛的患者群体提供有效的治疗选择。作者利用噬菌体抗体展示技术，从单链可变区片段（scFv）文库中筛选出能够与HLA-A*02:01呈递的KRASG12V肽段发生特异性、高亲和力交互作用的抗体。

随后，将这些抗体与CAR的胞内结构域4-1BB和CD3ζ结合，构建能够选择性靶向表达KRASG12V/HLA-A*02:01复合物细胞的嵌合抗原受体。此外，还添加了RQR8标签以增强临床应用中的安全性。

B9 CAR - T细胞在PDAC异种移植模型中显示出强大的抗肿瘤活性（图片源自Science Advances ）

本研究阐述了一种靶向KRASG12V/HLA-A*02:01的CAR T细胞的开发与验证过程。该细胞在体外和体内均展现出抗肿瘤活性，为实体肿瘤提供了一种潜在有效且安全的治疗手段。此外，通过结合CAR T细胞疗法的优势与KRAS突变在实体肿瘤中的高发性，作者成功开发出一种前景广阔的肿瘤治疗策略，为未来的临床试验奠定了基础。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea2511