CAR-T细胞疗法研究进展（第58期）

CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良，并使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。

这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受体，而且在经过基因修饰后，病人T细胞能够表达这种CAR。在人体临床试验中，科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞，然后在实验室对它们进行基因修饰，将编码这种CAR的基因导入，这样这些T细胞就能够表达这种新的受体。这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖，随后将它们灌注回病人体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子，而这种结合触发一种内部信号产生，接着这种内部信号如此强效地激活这些T细胞以至于它们快速地摧毁靶细胞。

近年来，CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，经改进后，也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心脏病等疾病，具有更广阔的应用空间。基于此，针对CAR-T 细胞疗法取得的最新进展，小编进行一番盘点！

1. 破解肿瘤“软肋”！Nature子刊：将癌细胞柔软信号改写为CAR-T细胞的免疫“追杀令”

DOI: 10.1038/s41551-026-01722-7

USC Viterbi工程学院和Keck医学院的研究人员设计了一种基因工具，解决了癌症免疫治疗中最顽固的障碍之一：肿瘤的物理柔软性。该工作发表于《Nature Biomedical Engineering》期刊，揭示了肿瘤的柔软环境如何使癌细胞变得“隐蔽”且对治疗耐药，并提供了一种机制来标记这些逃逸细胞以供摧毁。

论文第一作者、Peter Yingxiao Wang实验室的博士后研究员Jenny Yunjia Qu与USC Viterbi和Keck医学院团队合作，开发了一种靶向难以触及的“癌症干细胞样细胞”的技术。这些细胞类型具有干细胞样能力，包括自我更新，这使它们成为肿瘤生长、耐药和癌症复发的关键驱动因素。

“CAR T细胞通过抓住单个细胞、在其膜上打孔并向肿瘤细胞分泌细胞毒性分子来杀死肿瘤。当CAR T细胞进入时，它们能真正看到、抓住并杀死较硬的细胞，但它们忽略了较软的、像Jell-O一样的细胞，”Qu说。

“这些细胞很软，因此不容易被抓住，所以CAR T细胞杀死它们的效力较低，”Wang说。“Jenny本质上鉴定了这些柔软的、干细胞样肿瘤细胞中的机制，并利用这一理解和分子见解重新编程它们，使其表面产生更多可识别的标记。这使细胞更容易被CAR T细胞识别，因此它们被攻击和杀死的概率更高。”

为应对这种免疫逃逸，研究团队首先需要一种方法来识别和追踪这些逃逸的软细胞。他们设计了一种称为Mechano-Recorder的基因工具，其作用就像细胞内的“黑匣子”。该工具记录细胞所经历的机械柔软度水平。研究人员发现，较软的癌细胞表现出显著更高的细胞内钙信号。

2. Nat Med：CAR-T细胞疗法“重置”免疫系统！全球首试治疗难治性类风湿关节炎，3例患者停药后持续缓解

DOI: 10.1038/s41591-026-04603-3

免疫疗法如CAR-T细胞疗法主要用于治疗癌症。未来，这些由患者自身免疫细胞制造、针对个体的疗法，也可能帮助治愈自身免疫性疾病。如今，六名患有特别严重类风湿关节炎的患者在柏林夏里特医学院接受了这种治疗。研究人员在《Nature Medicine》期刊上报告了全球首项此类临床试验的结果：所有参与者的疾病活动度均大幅下降。到观察期结束时，其中三名患者已不再需要任何类风湿关节炎药物。

研究人员希望，CAR-T细胞，即在实验室中经过基因改造的患者自身免疫细胞，能选择性地追踪驱动疾病的B细胞，即使这些细胞深藏于组织中，也能尽可能彻底地重置病理性B细胞记忆，从而有效地给B细胞系统一个全新的开始。

CAR-T细胞最初为癌症治疗而开发，如今正被更广泛地使用。在癌症治疗中，患者的免疫细胞接受一种“训练”，以特异性识别和消灭肿瘤细胞；而在自身免疫性疾病中，目标则是引导免疫细胞靶向驱动疾病的记忆细胞。

“许多B细胞上的识别标记——无论是血液或淋巴系统癌症中的异常B细胞，还是类风湿关节炎中驱动疾病的B细胞——都是表面分子CD19。你可以把它想象成一种‘姓名标签’，”Simon解释说。“为了使CAR-T细胞能够检测并消灭致病细胞，我们为患者自身的免疫细胞配备了一种受体，其作用就像CD19的搜索传感器。”

对于这种CD19 CAR-T细胞疗法，首先从患者血液中采集T细胞。这些免疫细胞通常负责识别和消灭受感染或异常细胞。在实验室中，这些细胞被基因改造，并配备关键识别特征：一种嵌合或人工抗原受体，称为CAR，能特异性结合CD19分子。

在改造后的免疫细胞通过单次输注回输给患者之前，需要进行短程准备性化疗，以在免疫系统中腾出空间。这会暂时减少某些免疫细胞的数量，使CAR-T细胞随后能够有效增殖并发挥功能。一旦回输体内，改造后的免疫细胞便开始寻找CD19标记，并特异性攻击携带该标记的细胞。在此过程中，它们暂时清除所有CD19阳性B细胞，使免疫系统得以重置，并帮助清除关节中那些原本难以触及的长寿命驱动疾病B细胞。

3. Cell Rep Med：敲除Regnase-1，CAR T细胞化身骨肉瘤克星，控制肿瘤并阻断肺转移

DOI: 10.1016/j.xcrm.2026.103008

St. Jude Children's Research Hospital的科学家发现，从工程化免疫细胞中移除Regnase-1基因，可使它们更有效地治疗复发性骨肉瘤。儿童骨肉瘤亟需新疗法，因为复发性疾病几乎没有有效治疗选择。在临床前模型中，该方法提高了细胞控制骨肉瘤生长和防止向肺部转移的能力。这些发现支持开展早期临床试验，并发表于Cell Reports Medicine杂志上。

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法通过重编程患者自身免疫细胞来识别和攻击癌症。该治疗在一些复发性儿童白血病中已显示出成功，但对包括骨肉瘤在内的实体瘤效果不佳。一个主要原因是肿瘤微环境，即肿瘤周围的局部区域，可抑制抗癌免疫活性，并使CAR T细胞功能下降。

为克服这些障碍，St. Jude团队从CAR T细胞中移除了Regnase-1基因（该基因通常充当免疫功能的“刹车”），然后在骨肉瘤小鼠模型中测试了改造后的细胞。

“我们看到，没有Regnase-1的CAR T细胞在骨肉瘤模型中控制了肿瘤并阻止了肺转移，”Stephen Gottschalk医学博士说，他是St. Jude Department of Bone Marrow Transplantation & Cellular Therapy主任。“这些结果尤其有前景，因为癌症扩散到肺部是复发性疾病致死的主要原因，而且历来难以解决。”

4. NEJM：一针病毒改写免疫！体内CAR-T疗法为自身免疫病带来新希望

DOI: 10.1056/nejmc2603114

CAR T细胞疗法是一种免疫重编程程序，将患者自身的免疫细胞变成抗癌专家。整个过程很复杂，但研究人员如今找到了一种更快的方法，通过单次静脉（IV）滴注一种无害的工程病毒来达到类似效果。在标准流程中，临床医生从患者血液中提取T细胞，然后在实验室中重新工程化，为每个T细胞配备嵌合抗原受体（CAR）——一种旨在识别癌细胞上特定标记的工程蛋白。一旦回输到患者体内，这些改造后的T细胞便在全身循环，识别并消灭它们被设计靶向的癌细胞。

在这项名为JY231的新型“即用型”治疗中，研究人员对一种无害病毒（慢病毒载体）进行了基因工程改造，其唯一任务是进入体内，直接递送重新编程患者自身免疫细胞所需的遗传指令。16名对标准治疗耐药的严重神经和肌肉自身免疫病患者，每人接受了一次JY231治疗的静脉输注。

在每位患者体内，JY231都成功生成了CAR-T细胞。这些新训练出来的细胞增殖，在注射后11天达到峰值，并遍布全身。该研究结果发表于《New England Journal of Medicine》。

5. NEJM：儿童肝癌完全消退！新型GPC3-CAR T疗法门诊奏效，3岁患儿1年无复发

DOI: 10.1056/nejmc2605958

发表在《New England Journal of Medicine》杂志上的一份新的研究报告，由Baylor College of Medicine、Texas Children's Hospital和Seattle Children's的研究人员撰写，描述了一名接受新型免疫治疗的3岁患儿的肝母细胞瘤——最常见的小儿肝癌——完全消退。

该患者入组了CARE研究（NCT04715191），这是一项首次人体、1期试验，评估携带interleukin-15和-21（IL15和IL21）的glypican-3特异性嵌合抗原受体（GPC3-CAR）T细胞。

该患儿最初表现为一个大型原发性肝脏肿瘤和肺部转移灶。在入组CARE研究之前，患者接受了3线化疗，并接受了原发性肝脏肿瘤和2个肺部转移灶的完全切除。其癌症已不再对化疗有反应，且在入组CARE研究时，手术后一个新的肺部转移灶复发。

该免疫疗法是在Center for Cell and Gene Therapy的Good Manufacturing Practices实验室中，使用两种载体从患者自身细胞工程化而成：一种编码第二代GPC3-CAR，另一种编码IL15、IL21和诱导型caspase 9安全开关——Center for Cell and Gene Therapy研究人员此前已证明该安全开关可控制CAR T细胞扩增。

在门诊环境中，2次输注间隔8周进行。首次输注后观察到部分缓解，第二次输注后影像学显示转移性疾病完全消退。未发生剂量限制性毒性或细胞因子释放综合征。治疗后1年，完全消退仍在持续。

6. Nature子刊利用AI重塑CAR-T设计：MSK生成式模型打造更优结合器，BCMA靶点实现完全肿瘤控制

DOI: 10.1038/s41551-026-01790-9

CAR T细胞疗法通过基因改造患者自身免疫细胞来对抗癌症，已在尤其是血液癌症中展现出巨大前景。但根据最近一项分析，目前美国只有约4%的晚期或转移性癌症患者适合接受CAR T疗法，而真正可能获益的接近3%。

纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）计算生物学家Caleb Lareau博士的实验室，旨在通过使用生成式人工智能（AI）设计更好的“结合器”，即能够识别并抓住癌细胞、让免疫系统将其摧毁的蛋白质，来扩大CAR T细胞疗法和其他癌症治疗的影响力。

一项在小鼠模型中进行的验证性研究发表于《Nature Biomedical Engineering》，发现MSK的AI驱动方法显著优于美国食品药品监督管理局（FDA）批准的现有CAR T上用于靶向一种名为BCMA的蛋白质的结合器。

该研究还揭示了为什么AI模型难以有效设计针对一种名为CD19的血液癌症靶点的结合器，以及为什么CAR T细胞有时会在没有癌细胞存在时过早激活。过早激活会在细胞遇到肿瘤之前使其耗竭，并降低疗法的有效性。

最终愿景是用更细致、基于证据的理解——为什么某些靶向癌症的蛋白质效果好而另一些失败——来取代该领域传统的“猜测与检验”方法。

7. Cell 论文揭示利用DESynR平台设计合成转录因子，增强CAR-T细胞抗肿瘤功能

DOI: 10.1016/j.cell.2026.07.054

在一项新的研究中，研究团队开发了一种高通量组合组装方法，从天然基因的结构域构件中生成数千个带条形码的新基因，称为DESynR（通过合成和重组进行域工程）基因，并组装了13,824个DESynR AP-1转录因子。在人类CAR-T细胞中，DESynR AP-1转录因子在体外和体内的多种功能上显著优于其天然转录因子对应物。在顶级DESynR转录因子中，一些高度利用的结构域来源于在T细胞中表达极少量的天然转录因子。DESynR转录因子的独特调控行为优化了关键的T细胞基因表达程序，包括耗竭、效应和细胞毒性功能、干性和持久性，在某些情况下还借用了非T细胞类型的程序。最后，在ETS和FOX转录因子家族中的筛选支持了DESynR的广泛适用性。该方法引入了一类新的遗传扰动手段，可全面探索非天然基因、细胞状态及其治疗相关性。

DESynR平台通过系统重排现有结构域，能够快速组装和功能筛选数千个新基因，模拟进化多样化，同时绕过生物体层面的选择约束，以识别针对特定功能的理想基因。关键创新包括：（1）利用组合组装克服了高昂的合成成本；（2）引入了一种简便灵活的遗传条形码方法，适用于多种筛选情境和读段，包括单细胞基因组学。在DESynR AP-1转录因子的概念验证研究之后，他们证明了该方法可扩展至ETS和FOX转录因子家族，并设想将其无缝应用于其他蛋白质家族、跨多个家族以及与合成结构域的组合。

由于结构域重组可穿越广泛的序列设计空间，他们假设DESynR转录因子可能编程细胞状态，从而克服自然分化所施加的屏障。例如，T细胞耗竭限制了潜在的自身炎症，但也削弱了抗肿瘤反应。事实上，在多个体外和体内模型中，表达DESynR转录因子（尤其是JUN-FOS-BATF）的CAR-T细胞功能显著更强，包括相对于天然转录因子过表达。在转录水平上，DESynR转录因子可同时下调耗竭相关基因并上调细胞毒性和干性相关基因。有趣的是，一些DESynR转录因子整合了不同的非免疫基因程序，当这些程序被最大程度激活时与细胞毒性降低相关，但在适度水平时，可与理想的T细胞功能共存。

8. Cancer Cell 揭示CAR-NK细胞疗法新“内鬼”：不成熟NK细胞假扮肿瘤，诱导同类相残

DOI: 10.1016/j.ccell.2026.06.017

供体脐带血的细胞组成，可能是决定嵌合抗原受体（CAR）自然杀伤（NK）细胞疗法成败的关键因素。德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现，供体脐带血中一小群不成熟的NK细胞，会通过将强效免疫细胞从肿瘤处引开，并使其互相攻击，从而削弱CAR-NK细胞疗法的活性。

该研究发表于《Cancer Cell》，揭示了一种此前未被认识的CAR-NK细胞功能障碍机制，并为提高未来“即用型”NK细胞疗法的效力和一致性提供了实用策略。

研究人员发现，富含成熟NK细胞的脐带血单位与更强的治疗反应和更好的患者预后相关，而不成熟NK细胞比例较高则与疗效降低相关。团队发现，这些不成熟细胞会主动破坏更强效CAR-NK细胞的功能。

“我们的发现表明，即使不成熟NK细胞的比例相对较小，也可能对整个治疗产品产生不成比例的有害影响，”主要研究者Katy Rezvani医学/哲学博士说，她是MD安德森细胞治疗发现与创新研究所副总裁兼负责人，也是干细胞移植与细胞治疗教授。

9. Science子刊：基因“内定”CAR-T细胞疗效，某些遗传变异让免疫治疗更安全或更强大

DOI: 10.1126/sciimmunol.aef4134

嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法，通过重新编程患者自身的免疫细胞，使其主动寻找并摧毁特定的癌细胞，已经彻底改变了淋巴瘤等血液癌症的治疗格局。然而，部分患者在接受该疗法时会出现严重副作用。由麻省总医院布莱根癌症研究所、布罗德研究所和丹娜-法伯癌症研究所研究人员牵头的一项新研究显示，患者遗传自父母的基因变异，会影响他们能否从CAR-T治疗中获益，或者是否更容易发生毒性反应。该研究成果发表于《Science Immunology》。

“这些发现对于理解CAR-T细胞在患者体内的行为具有重要意义，因为每一款CAR-T细胞产品都因来源个体不同而独一无二，这与以往所有患者接受相同药物的治疗方式截然不同，”第一作者Mark B. Leick医学博士说，他是麻省总医院布莱根癌症研究所的肿瘤科医生。

在这项研究中，Leick及其同事对来自两项大型CAR-T临床试验的200多名侵袭性淋巴瘤患者进行了全基因组测序。在其中一项试验中，携带使STXBP2基因“沉默”的变异体的T细胞患者，更易出现CAR-T相关的毒性反应。同时，经工程改造敲除STXBP2或表达这些沉默性变异的供体T细胞，也引发了炎症反应。

在两项临床试验中，ADAMTSL3基因的变异体与降低毒性风险相关，而PTPN22基因的变异则与CAR-T细胞扩增增强密切相关——后者正是疗效的重要标志。

10. JCI揭示癌症的“免疫静默开关”：TRAILshort蛋白抑制T细胞杀伤力，阻断它或可逆转CAR-T耐药

DOI: 10.1172/jci194449

梅奥诊所的研究人员鉴定出一种癌细胞用来关闭机体免疫应答的蛋白——这一发现有望帮助科学家开发新疗法，使癌症免疫治疗更加有效。

这项发表于《Journal of Clinical Investigation》的研究，首次揭示了名为TRAILshort的蛋白此前未知的功能——它就像一个免疫“关闭开关”。研究人员发现，TRAILshort能阻止T细胞（免疫系统中主要的抗癌细胞）识别并摧毁癌细胞和病毒感染细胞。在临床前模型中，阻断该蛋白可恢复T细胞活性并改善免疫应答。

研究人员还发现，TRAILshort会降低嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T疗法）——目前最先进的癌症免疫治疗之一——的效果。他们的发现提示，设计靶向TRAILshort的疗法可能改善CAR-T治疗效果，并有望惠及其他免疫类癌症疗法。

“最令我震撼的是，TRAILshort出现在癌症、HIV、COVID-19、结核病、狼疮和克罗恩病中——几乎所有免疫系统失效或功能异常的状况中都能见到它。这提示我们可能发现了人类免疫的一个基本开关，而不仅仅是某一种疾病的偶然现象，”该研究资深作者Andrew Badley医学博士说。Badley是梅奥诊所的传染病专家和免疫学家。（生物谷Bioon.com）