压力应激诱发骨丢失神经机制研究取得进展

9月10日，《临床研究杂志》（The Journal of Clinical Investigation）在线发表了中国科学院深圳先进技术研究院科研人员以A GABAergic neural circuit in the ventromedial hypothalamus mediates chronic stress-induced bone loss（《下丘脑腹内侧区GABA能神经回路介导慢性应激性骨丢失》）为题的研究长文。该研究发现一条由终纹床核（the bed nucleus of the stria terminalis， BNST）到下丘脑腹内侧核（the ventromedial hypothalamus， VMH），再到孤束核（the nucleus tractus solitaries， NTS）构成的神经环路，通过调节外周交感神经系统活动，可调节慢性压力应激诱发的骨丢失过程。

随着现代社会发展与生活节奏加快，人们的压力应激显着增加。长期慢性压力应激会导致人体出现各类疾病，包括情绪障碍、骨质疏松以及代谢异常等。在70、80年代，临床研究发现，焦虑症或抑郁症的病人的骨密度低于常人，这提示压力应激导致的焦虑可能与骨丢失密切相关，但生物学机制尚不清楚。在航天医学中，传统观点认为航天员骨丢失是由于外太空环境的重力缺失引起，然而近年来研究发现航天员即使长时间锻炼后骨量仍有持续性丢失，这提示密闭隔离等特殊环境造成的慢性压力应激或加剧航天员的骨丢失。压力应激下大脑的功能状态可能通过神经系统对外周骨代谢产生持续的负面影响作用，然而，迄今为止该作用的生物学机制尚不清楚。

为深入解析其生物学机制，深圳先进院与中国航天员科研训练中心合作，通过六年的潜心研究，在应激诱发骨丢失神经机制解析领域获得进展。合作研究团队在人体实验中发现，密闭隔离的空间可以导致受试者出现明显上升的焦虑情绪与骨丢失症状，确认压力应激与骨丢失的直接相关性。研究人员利用不可预测慢性轻度应激小鼠模型（Unpredictable chronic mild-stress model， UCMS），致力于解析压力应激诱发骨丢失的神经机制。实验结果显示，经过长慢性压力应激刺激的小鼠表现出明显的焦虑样行为，同时伴有骨丢失。通过结合神经环路示踪技术、光遗传/药物遗传学调控技术、电生理与骨分析手段，研究人员解析出一条由BNST核团的SOM神经元（Somatostatin， 生长抑素）与VMH核团的SF-1神经元（steroidogenic factor-1， 类固醇生成因子1）构成的神经环路，该环路通过调控孤束核NTS中的Vglut2神经元(vesicular glutamate transporter-2， Ⅱ型囊泡膜谷氨酸转运体)和外周交感神经活动来调节慢性压力应激诱导的骨丢失症状：当动物处于焦虑状态时，BNST核团SOM神经元被激活，进而抑制VMH中SF-1神经元活动；这些被抑制的SF-1神经元减弱了对下游NTS中Vglut2神经元的兴奋作用，促使外周交感神经系统活动度升高，分泌更多的去甲肾上腺素（Norepinephrine， NE）；这些NE通过作用于骨细胞上的β2受体来抑制成骨作用并促进破骨作用，并诱发骨丢失的发生。该研究为理解大脑调控外周脏器功能的神经机制提供新思路，并为研究密闭/隔离环境下大脑稳态对机体代谢、内分泌功能的调控机制提供新的研究视角。(生物谷Bioon.com）