Nature：解决百年难题，揭开染色体失衡是如何驱动癌症的

绝大多数的癌细胞会出现某些染色体拷贝过少或过多，这种状态被称为非整倍性（aneuploidy）。自19世纪末发现以来，研究人员一直在争论非整倍性是推动了癌症的发展，还是仅仅是癌细胞快速生长带来的副产物。

涉及如此大规模的DNA变化，一直难以研究。而最近发表在 Nature 期刊的一项研究通过新型计算工具证实了非整倍性确实推动了癌症的发展。

2023年6月28日，Broad研究所的研究人员在 Nature 期刊发表了题为：Cancer aneuploidies are shaped primarily by effects on tumour fitness 的研究论文。

研究团队开发了一种名为BISCUT的计算方法，比较了来自1万多名癌症患者的肿瘤细胞的染色体变化，确定了染色体非整倍性在癌症中如此普遍是由于选择，而非一个伴随事件。

该研究还使用BISCUT确定了对肿瘤细胞有害或有益的非整倍性中缺失或重复的关键染色体区域，该研究还发现了一种名为WRN的已知癌基因的新作用。这些发现为指导癌症治疗和开发靶向药物提供了新的途径。

论文通讯作者 Rameen Beroukhim 表示，这项研究通过直接使用来自癌症患者的肿瘤样本，为非整倍性这个古老的问题提供了一个基于计算的答案，即这些大规模的染色体事件就是驱动了癌症，还是只是癌症发展中的伴随事件。结果显示，这些非整倍性对癌症有害还是有益，取决于它们对癌细胞的影响。

人类细胞通常含有23对染色体，但在19世纪后期，科学家们注意到肿瘤细胞的染色体数量经常出现异常。最近的研究显示，非整倍性（包括整个染色体臂的重复或缺失）存在于大约90%的人类癌症中，这通常出现在癌症早期，并且与较差的临床结局有关。

一些研究人员怀疑，非整倍性的出现是因为癌细胞的严重失调，非整倍性对癌症或许没有任何真正影响。由于非整倍性中缺失或重复的DNA区域可能包括数百乃至数千个基因，因此想确定非整倍性影响肿瘤生长的任何分子机制一直很困难。

一个多世纪以来，科学家们知道这些非整倍体在癌症基因组中非常突出，但并没有很好的方法来研究它们。

为了研究癌症中的非整倍性，研究团队想知道是否可以利用癌细胞中其他较短规模的染色体变化来梳理出染色体的哪些部分可能在肿瘤生长和存活中发挥作用。染色体上的大规模变化不一定完全符合非整倍性的经典定义，但仍影响了染色体臂的很大一部分，这些相对短的染色体变化告诉我们癌细胞是否选择了某些染色体变化。

在这项最新研究中，研究团队开发了一种新方法——Breakpoint Identification of Significant Cancer Undiscovered Targets（重要的癌症未发现靶点的断点识别，简称为BISCUT），以分析每条染色体中最可能发生大规模变化的位点。如果起点和终点完全是随机的，那就表明非整倍性对癌细胞存活没有直接影响。然而，如果一个特定的区域经常包含在染色体大规模变化中，这暗示围绕该区域的非整倍性有助于癌细胞存活。相反，如果一个区域经常被排除在外，那就表明围绕该区域的非整倍性杀死了癌细胞或阻碍了它们的生长。

研究团队使用来自癌症基因组图谱（TCGA）的数据，利用BISCUT分析了来自33种癌症类型的10872个肿瘤样本。分析显示，癌细胞似乎选择支持或反对非整倍性内部或附近的193个区域，这些区域中只有不到一半含有已知的癌基因。该研究还发现，不同染色体的非整倍性的频率与预测的非整倍性区域的选择压力相关。

论文通讯作者 Rameen Beroukhim 表示，这些结果非常清晰地表明，选择似乎是非整倍性模式的主要驱动因素，因此非整倍性对癌细胞的存活有影响。

在TCGA数据库中近三分之一的癌症中，存在8号染色体的一条臂缺失，但之前的研究从未确定为什么这种非整倍性如此普遍。在这项研究中，研究团队发现，与其他区域相比，8号染色体上的这种缺失更有可能包含癌基因WRN，这表明它的影响特别大。

已知某些类型的癌症依赖于WRN基因，并且已经有研究在开发阻断该基因的药物。然而，这项新研究表明，在多达三分之一的癌症中，WRN基因的部分缺失似乎有助于癌细胞存活。这一观察结果可能会导致新的癌症治疗方法——选择性地杀死含有WRN丢失的癌细胞，也有助于识别最有可能从这些治疗中受益的患者的方法。

研究团队表示，该研究发现的许多区域将指向新的药物靶点，或帮助筛选癌症患者以获得最有效治疗的方法。这项研究有能力解决一个存在了一个多世纪的难题，这也是癌症研究如何在看似无望的领域取得巨大飞跃的一个例子。