Nature：子宫内膜在生命早期就开始产生致癌突变！
来源：本站原创 2020-04-23 10:45
2020年4月23日讯 /生物谷BIOON /——来自剑桥大学威康桑格研究所及其合作者的科学家们报告表明，子宫内膜的许多细胞都带有"致癌"突变，这种突变通常在生命早期出现。研究小组对健康的人子宫内膜进行了全基因组测序，全面了解了子宫内膜DNA变化的速度和模式。这项研究发表在Nature杂志上，为子宫癌的早期发展提供了见解。子宫内膜位于子宫的内部。它受雌激素和
2020年4月23日讯 /生物谷BIOON /——了解正常组织是如何引发癌症的，对于提高这种致命疾病的预防和早期发现是至关重要的。在过去的二十年里，大多数类型的侵袭性癌症的基因组图谱已经被绘制出来；然而，对正常组织的类似分析面临着一系列独特的挑战。癌症组织通常可以通过活检或手术获得，但正常组织的样本往往要少得多，而且样本采集的操作也不那么完善，因此很难收集到高质量的材料。而近日，在Nature杂志上发表的一项研究中，来自剑桥大学威廉桑格研究所及其合作单位的Moore等人克服了这些挑战，成功地在正常子宫内膜腺体中发现了致癌突变。
这项研究表明，子宫内膜的许多细胞都带有"致癌"突变，这种突变通常在生命早期出现。研究小组对健康的人子宫内膜进行了全基因组测序，全面了解了子宫内膜DNA变化的速度和模式。这项研究为子宫癌的早期发展提供了新思路。
子宫内膜位于子宫的内部。它受雌激素和黄体酮等激素的调节，在儿童期、生殖期、妊娠期和更年期后进入不同的状态。
子宫癌是英国第四常见的女性癌症，占所有新女性癌症病例的5%。每年约有9400个新病例被确诊，导致2300名妇女死亡。大多数病例发生在七、八十年代。自上世纪90年代初以来，英国子宫癌的发病率上升了55%。
图片来源：NIH
所有癌症的发生都是由于DNA的变化，即所谓的体细胞突变，这种突变在我们所有的细胞中贯穿一生。这些体细胞突变中的一小部分可以帮助正常细胞转变为癌细胞，它们被称为"驱动"突变，发生在一类"癌症"基因中。
这项研究使用全基因组测序，以更好地了解健康子宫内膜组织的遗传变化。该团队开发了一种技术，可以对子宫内膜上皮组织中个别腺体中少量细胞的基因组进行排序。子宫内膜上皮组织是女性月经周期中脱落和再生的组织层。
研究人员用激光捕获显微镜从子宫组织样本中分离292个子宫内膜腺体，这些子宫组织样本由28位年龄在19岁到81岁之间的女性捐献，然后对每个腺体的DNA进行全基因组测序。然后，研究小组通过与来自相同个体的其他组织的全基因组序列进行比较，寻找每个腺体中的体细胞突变。
研究人员发现，尽管在显微镜下它们看起来完全正常，但仍有很大比例的细胞带有驱动突变。许多这些驱动突变似乎在生命早期就出现了，在许多情况下是在儿童时期。
威康桑格研究所的首席研究员Luiza Moore博士说："人类子宫内膜是一个高度动态的组织，在女性生殖年龄经历了无数次的重塑周期。我们在正常子宫内膜中发现了频繁的癌症驱动突变，并发现许多此类事件发生在生命早期，有些甚至发生在青春期之前。随着时间的推移，这些突变的干细胞会积累更多的驱动突变。"
尽管第一个癌症驱动突变很早就发生了，但一个细胞需要几十年的时间来积累剩余的驱动因素，从而导致侵袭性癌症。通常，同一细胞中需要3到6个驱动突变才能发展成癌症。因此，绝大多数带有驱动突变的正常细胞从未转化为侵袭性癌症。当一种侵袭性癌症发展时，它可能在我们一生中的大部分时间里都在我们体内悄然进化。
图片来源：Nature
剑桥大学转化医学生物孵化项目（CBTM）主任Kourosh Saeb-Parsy博士说："在英国几十年来子宫癌症发病率一直稳步上涨，知道什么时候和为什么导致癌症发生的基因变化对于帮助扭转这一趋势至关重要。这项研究是重要的一步，如果没有那些为这项研究捐献宝贵样本的人，包括移植捐赠者和他们的家人，这项研究是不可能完成的。"
威康·桑格研究所所长Mike Stratton教授说："研究正常组织中DNA突变的新技术和方法，为研究将正常细胞转化为癌细胞的基因变化过程提供了深刻的见解。结果表明，虽然大多数癌症发生在相对较晚的年龄，但它们背后的基因变化可能在生命早期就开始了，我们可能在一生的大部分时间里都孕育着发展中的癌症。"
了解正常子宫内膜腺的驱动突变与已建立的子宫内膜癌中发现的驱动突变不同，可能会改变进一步研究预防和早期发现这种疾病的方法。确定这些突变与其他已知的风险因素，如无效生育、肥胖、种族和遗传易感性的作用，将有助于更好地确定子宫内膜癌的风险女性。甚至在我们获得这些信息之前，Moore和他的同事的发现应该对正在进行的早期子宫内膜癌检测的研究是有用的，包括对血液中循环的无细胞DNA的分析，对阴道分泌物的收集和对宫颈组织的液体检查。更广泛地说，更好地全面理解组织中的正常突变谱，将使我们更清楚地了解许多实体肿瘤的特定癌症驱动因素的后果。（生物谷Bioon.com）
参考资料：
【2】The mutational landscape of normal human endometrial epithelium， Nature (2020). DOI： 10.1038/s41586-020-2214-z
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