FDA解除Sarepta公司新一代反义RNA疗法的临床暂停

 近期，FDA已经解除了SRP-5051（vesleteplirsen）用于杜氏肌营养不良症的II期临床暂停。在与FDA协商后，Sarepta Therapeutics调整了临床试验方案，包括扩大尿液生物标志物的监测。

杜氏肌营养不良症（DMD）是一种致命的遗传性神经肌肉萎缩罕见病，因编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因突变所致，最常见的形式是一个或多个外显子（基因的一部分）缺失。正常状态下，抗肌萎缩蛋白表达于细胞膜上并与其他蛋白质相互作用，发挥细胞保护作用。而DMD患者很少或没有表达此种蛋白，导致肌肉细胞过度损伤以及炎症发作，最终肌肉被瘢痕和脂肪组织取代。

SRP-5051采用了该公司专有的肽偶联磷酸二酰胺吗啉寡聚物(PPMO)化学修饰和外显子跳跃技术。通过与前体mRNA上的外显子51结合，SRP-5051跳过了基因变异区段实现了生成蛋白结构短但大部分功能正常的抗肌萎缩蛋白。

Sarepta Therapeutics的EXONDYS 51基于PMO（磷酸二酰胺吗啉寡聚物）技术开发而来，于2016年获FDA批准上市，成为了全球首款治疗DMD的药物。新一代PPMO在PMO骨架的基础上连接了一种穿膜肽，可以增强组织穿透。因此，SRP-5051的疗效有望更优，并有潜力减少患者的用药次数。

MOMENTUM是一项II期随机、开放标签研究，分为A、B两个阶段，分别进行剂量递增和剂量扩展研究。

2021年，该公司公布了A阶段的结果，与每周接受一次EXONDYS 51治疗相比，每月接受一次SRP-5051（30mg/kg）疗法使外显子51跳跃的频率提高18倍，抗肌萎缩蛋白的产量增加8倍。

今年6月，FDA叫停了该项临床，原因是B阶段的一名患者经历了严重的低镁血症不良事件。在接受补充剂治疗后，患者血清中的镁离子水平恢复正常。此前在A阶段试验中，也有患者发生可逆性低镁血症。

值得一提的是，Sarepta Therapeutics于2019年与罗氏达成合作，共同开发另一款DMD药物SRP-9001，交易总额高达28.5亿美元。

“我们感谢FDA给予的密切合作机会，使得临床问题能够得到迅速解决。我们将尽快实施协议中的变更，以便在美国恢复患者给药。”Sarepta Therapeutics执行副总裁兼首席科学官Louise Rodino-Klapac博士表示：“我们的监测计划旨在规避低镁血症的风险。MOMENTUM将继续在美国境外招募患者，我们仍有望在年底前完成注册。”