安徽省立医院发表Nature论文：孙成/刘连新团队利用空间多组学+AI，开发出肝癌复发预测系统

中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）/中国科学技术大学生命科学与医学部孙成教授、刘连新教授团队在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Spatial immune scoring system predicts hepatocellular carcinoma recurrence 的研究论文。

肝细胞癌（HCC）中的肿瘤微环境（TME）具有显著的空间异质性，不同肿瘤区域的免疫细胞组成各不相同。

先天免疫系统的自然杀伤细胞（NK 细胞）细胞已成为早期肝细胞癌潜在的预后指标。NK 细胞活性增强以及其在肿瘤内的浸润程度提高，与生存结局改善有关。然而，患者肿瘤内 NK 细胞的确切空间分布及其对预后的潜在影响尚未得到充分表征。

此外，肿瘤内免疫细胞的空间分布与转移复发有关，这表明免疫细胞在肿瘤不同区域的定位可能会影响肝细胞癌的复发。

尽管如此，目前的临床策略主要依赖于对肿瘤特征的组织病理学分层，而未考虑肿瘤内免疫细胞表型的空间背景，这需要对全切片图像（WSI）进行分析以及借助人工智能（AI）驱动的空间分析。

为了解决这些局限性并充分发挥空间免疫分析的潜力，研究团队将空间转录组学、蛋白质组学和多重免疫组化（mIHC）数据与人工智能（AI）驱动的分析相结合，从而能够描绘出肝细胞癌（HCC）组织侵袭前沿（IF）和肿瘤中心（TC）中 NK 细胞的空间分布情况及其与术后复发的相关性。

基于这些发现，研究团队开发并验证一种基于关键免疫标志物空间表达模式的预测肝细胞癌复发风险的评分系统——TIMES（Tumour Immune MicroEnvironment Spatial，肿瘤免疫微环境空间）。

此外，研究团队通过体外和体内模型阐明了 SPON2⁺ NK 细胞在肝细胞癌（HCC）进展和复发中的功能作用，为观察到的预后模式提供了机制上的见解。利用 WSI 分析和 AI 驱动的空间分析，研究团队将肝细胞癌（HCC）患者的危险分层推进到了现有临床因素之外。TIMES 评分系统在肝细胞癌（HCC）的预后准确性方面迈出了新的一步，而功能研究阐明了肝细胞癌复发的免疫学基础。 

具体来说，通过空间转录组学，发现了非复发患者的肿瘤侵袭前沿（IF）富集 CD3^- CD57⁺ 成熟 NK 细胞，其密度与无病生存期显著正相关；通过多重免疫组化（mIHC），验证了 IF 区域高密度 CD57⁺ NK 细胞对预后的独立预测价值。 

通过空间转录组学、蛋白质组学和单细胞 RNA 测序，研究团队筛选出 5 个空间表达模式与复发相关的基因：SPON2、ZFP36L2、ZFP36、VIM、HLA-DRB1。通过基于 XGBoost 的机器学习算法，整合这几个标志物的空间分布（分布于 IF、TC 区域），研究团队构建了 TIMES 评分系统。

在 231 例肝细胞癌患者的多中心队列中，TIMES 评分系统的预测准确率达 82.2%，特异性达 85.7%，显著优于 TNM 系统和 BCLC 系统（准确率在 51%-53%）。