中国科学技术大学最新Cell论文：快速起效、更安全的抗抑郁药物

在过去几十年中，抑郁症的发病率稳步上升，超过了心血管疾病和癌症，使其成为全球残疾的主要原因。早在上世纪 50 年代，单胺假说被提出，并成为抑郁症发病的经典理论，该假说认为，抑郁症的发病与单胺类神经递质（包括 5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素）的缺乏有关，这一假说推动了一系列抗抑郁症药物的开发。

选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）是目前最新一代的抗抑郁症药物，通过选择性阻断 5-羟色胺转运蛋白，抑制对 5-羟色胺（5-HT，也称为血清素）的再摄取，提升大脑内 5-羟色胺的水平，从而改善抑郁症状。然而，SSRI 类药物起效缓慢，往往需要持续用药数周甚至更长时间才能显示出疗效。此外，这类药物还具有一系列潜在副作用，且对许多抑郁症患者来说，根本不起作用。

在选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）用药期间，突触前膜的 5-HT_1A 自身受体主要通过 G_i3 蛋白发挥作用，介导负反馈调控，降低大脑中 5-HT 水平，从而阻碍了抗抑郁治疗效果，甚至会加重患者症状。相比之下，突触后膜的 5-HT_1A 异源受体主要与 G_o 蛋白偶联，这有助于促进抗抑郁反应。然而，选择性激活 5-HT1A 异源受体，同时绕过由 5-HT_1A 自身受体诱导的负反馈调控，仍是一项重大挑战。因为，5-HT_1A 异源受体和自身受体实际上是同一种蛋白，只是位于不同脑区，异源受体位于海马体和前额叶皮层，自身受体位于中缝背核（DRG）。

2025 年 11 月 12 日，合肥综合性国家科学中心大健康研究院/免疫应答与免疫治疗全国重点实验室/中国科学技术大学生命科学与医学部曹灿/王春玉团队与天津医科大学陈贺团队、中国科学技术大学生命科学与医学部薛天/史逸铭团队合作，在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Pathway-Selective 5-HT1AR Agonist as a Rapid Antidepressant Strategy 的研究论文。

该研究提出了一种基于 5‑HT_1AR 信号通路选择性的快速抗抑郁新策略，并据此理性设计出候选激动剂 TMU4142，其在抑郁小鼠模型中展现出显著的快速抗抑郁样效果。该策略解决了临床上选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）类抗抑郁药物普遍存在的起效缓慢难题，为新一代快速抗抑郁药物的研发提供了崭新的思路和可行路径。

在这项最新研究中，研究团队对 5-HT1AR 的 Gi/o 亚型信号特征进行了表征，并确定了其与六种激动剂以及三种不同的 G_i/o 家族蛋白（G_oA、G_i3 和 G_z）复合物的结构。结合功能分析，研究团队阐明了 5-HT_1AR 不同激动剂识别模式以及 G_i/o 亚型信号选择性的潜在机制。

此外，研究团队进一步设计了一种通路选择性激动剂 TMU4142，它具有很高的 GoA 激活活性，同时最大程度地减少了对 G_i3 的激活。值得注意的是，在抑郁症小鼠模型中，TMU4142 表现出了快速的抗抑郁样效果。

该研究的核心发现：

G 蛋白解离试验揭示了 5-HT1AR 激动剂的 G_i/o 信号转导特征；

5-HT_1AR 与 G_oA、G_i3 和 G_z 的结构揭示了配体识别和 G_i/o 选择性；

设计的 TMU4142 是一种对 G_oA 有选择性的 5-HT1AR 激动剂，具有较弱的 G_i3 活性；

TMU4142 能在不激活中缝背核 5-HT_1AR 的情况下，在小鼠中迅速产生抗抑郁效果。

总的来说，这项研究表明，根据异源受体和自身受体不同的下游 G_i/o 信号通路来加以区分，可能是开发速效抗抑郁药的一种很有前景的策略。