研究揭示寨卡病毒通过诱导胎盘细胞焦亡导致胎儿发育异常的新机制

华中农业大学动物科学技术与动物医学院曹胜波教授、叶静教授团队研究成果“Zika virus causes placental pyroptosis and associated adverse fetal outcomes by activating GSDME”在eLife杂志发表。该研究首次证明了寨卡病毒（Zika virus，ZIKV）能够诱导胎盘细胞GSDME依赖性焦亡，并阐明了其分子机制，揭示了细胞焦亡在ZIKV导致胎儿发育异常过程中的重要作用，为解析ZIKV的致病机制、开发ZIKV治疗药物提供了新的思路。

2007至2015年间，ZIKV先后爆发于非洲、美洲等地区，造成了数以百万计的人类感染，严重危害了公共卫生安全。临床上， ZIKV引起的最为严重的后果来自于孕妇妊娠期间感染导致的新生儿先天性寨卡病毒综合征（congenital Zika syndrome, CZS）。尽管有研究表明，ZIKV能够通过损伤胎盘的结构与功能间接导致不良妊娠结局的发生，但是其背后的具体机制仍待阐明。

细胞焦亡是近年来新提出的一种以细胞肿胀和质膜出现气泡状结构为主要特征的程序性细胞死亡方式。同时，作为一种重要的天然免疫方式，细胞焦亡在对抗微生物感染与各种疾病的过程中起到重要作用，然而细胞焦亡在ZIKV感染和致病过程中的作用尚有待研究。

研究人员首先发现人胎盘来源的JEG-3细胞系在感染ZIKV后，会出现明显的焦亡样特征。通过检测发现，ZIKV感染后焦亡效应蛋白GSDME被激活，并且敲除GSDME会显著性抑制ZIKV感染导致的焦亡样病变，表明ZIKV感染通过GSDME诱导细胞焦亡。

随后，研究人员通过使用特异性抑制剂及基因敲除等手段，进一步确定ZIKV感染主要通过caspase-8参与的外源性凋亡途径介导caspase-3与GSDME的激活。为了探究ZIKV诱导细胞焦亡的物质基础，分别对病毒的不同组分进行了功能验证，发现ZIKV基因组RNA能够显著性诱导GSDME的激活。基于此特点，该研究随后对宿主细胞内的单链RNA模式识别受体进行了分析，发现敲除RIG-I能够显著性抑制由ZIKV病毒或ZIKV基因组RNA介导的GSDME依赖性细胞焦亡过程。

最后，研究人员在Gsdme-/-小鼠上建立了ZIKV感染妊娠小鼠模型，评估了Gsdme缺失与ZIKV感染导致的胎盘损伤及不良妊娠之间的联系。发现Gsdme的缺失显著性抑制了ZIKV感染导致的异常妊娠与CZS的发生，表明GSDME参与了ZIKV的致病过程。进一步的病理系分析显示， ZIKV感染的Gsdme-/-孕鼠胎盘组织中病理损伤与细胞焦亡现象均显著性下降。以上结果表明，ZIKV感染通过诱导胎盘细胞发生GSDME依赖性细胞焦亡介导胎盘损伤的产生，并由此促进CZS的发生。

华中农业大学微生物学国家重点实验室曹胜波教授和叶静教授为该论文通讯作者。华中农业大学博士后赵子恺为该论文第一作者。该研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划项目等项目资助。