Nature子刊综述深度剖析！以基因组为导向的癌症疗法的临床前研究进展！

2020年6月29日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Nature Cancer上题为“Genomics-guided pre-clinical development of cancer therapies”的综述文章中，来自Wellcome Sanger研究所的科学家们论述了以基因组为导向的癌症疗法的临床前研究进展；自20多年前曲妥珠单抗被批准用于乳腺癌治疗以来，目前研究人员开发出了多种临床有效的靶向性抗癌疗法，这篇综述文章中，研究人员回顾了以基因组为导向的药物开发进展，并提出了癌基因成瘾（oncogene addiction）的概念等，研究人员考虑了非癌基因成瘾性，以及合成致死模式如何扩展新疗法的范围，特别是目前无法用药物治疗的癌症，文章中，研究人员还讨论了基于CRISPR的遗传筛查如何增强他们识别新靶点的能力，最后他们还分析了如何扩大精准化癌症药物搜索和使用的范围。

图片来源：Francies, H.E, et al. Nat Cancer doi：10.1038/s43018-020-0067-x

文章中，研究人员从“基因组学使抗癌药物的开发成为可能”、“经典的癌基因成瘾”、“非癌基因成瘾性研究”等方面进行了论述，如今研究人员正在加速研究如何利用基因筛查的方式来寻找疾病治疗性的靶点，目前他们并不清楚癌细胞中到底存在多少合成致死性相互作用，也不清楚这种相互作用的具体情况。根据研究人员对诸如酵母等模型生物的研究，同时考虑到人类癌症的遗传、组织和组织学异质性，以及高级阶段遗传性相互作用的数量，似乎合成致死性相互作用的规模很大，而且在许多情况下是特定的，因此全面绘制出癌细胞的易感性图谱，比如癌症依赖性图谱，对于理解多种癌细胞的合成致死性关系，从而指导更加精准的疗法开发或许是非常重要的。相关研究目前已经指出了癌细胞中存在的成百上千种特定背景的适应性基因，其中一些基因还在癌细胞系之间共享，有些则是私有的，目前研究人员对大多数不同的依赖性分子的基础知之甚少。此外，研究人员进行成对的基因干扰研究（比如同时敲除或沉默两个基因）可以揭示其之间的关系从而帮助解释异质性细胞系中所观察到的合成致死性效应，进而识别出更多候选靶点组合，截止到目前为止，很多研究仅提出了对多种癌症的合成-致死性相互作用的初步认识。

建立跳龙靶点与疾病相关表型之间的因果和机制的关联是药物发现的第一步，对于许多现有和新出现的靶点而言，研究人员还不太清楚导致不同依赖性和临床反应的癌细胞中的分子改变，截止到目前为止，大多数的临床前/临床研究都能将单一的体细胞突变、拷贝数编译和基因表达与靶点联系起来，在细胞通路的背景下，将多维基因组、表观基因组、蛋白质组和表型数据进行整合的系统生物学方法能够帮助研究人员全面了解靶向生物学和疗法反应；此外，利用诸如药物或基因敲除的手段来阐明癌细胞的适应性反应能够越来越多地通过使用诸如单细胞RNA测序等技术在单细胞分辨率下阐明，这或许就能帮助研究人员深入分析介导依赖性和疗法反应的动态和异质性细胞过程。

大多数现有的抗癌药物都能够靶向作用少量蛋白质家族，比如蛋白激酶，而许多新出现的合成致死性靶点被认为是很难靶向作用的，即所谓的不可用的药物靶点；改进技术来解决这些棘手的靶点并扩大治疗模式的范围是实现以基因组为导向的药物开发的重要步骤，比如，靶向作用蛋白质之间相互作用的BCL-2抗凋亡蛋白家族潜在选择性抑制剂，如BCL-2等。有前景的新技术包括PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体），其中双功能分子能够结合靶向蛋白和E3泛素连接酶，从而就能靶向作用蛋白进行蛋白质酶体的降解，第一个进入临床试验的是ARV-100，其能靶向作用雄激素受体在转移性抗去势前列腺癌的环境中进行降解。而诸如Target2035等旨在产生靶向蛋白质组的化学工具和探针等研究或许会通过开发潜在的选择性化合物来帮助识别更多新的目标靶点。

在过去20年里，以基因组为导向的疗法在患者治疗上取得了重要进步，尽管后期困难的挑战仍然存在，比如肿瘤的异质性和耐药性等，但通过癌基因和非癌基因成瘾性的框架，对合成致死性相互作用进行深入地理解，未来或将能够帮助研究人员开发更为合理的靶向性抗癌疗法。此外，诸如CRISPR基因编辑等强大的新型工具的开发，以及细胞培养和计算机方法的进步，研究人员已经开始深入理解多种分子设置下合成致死性相互作用的影响，当然这对后期的研究也提出了一定的挑战，尽管如此，随着研究人员研究的深入及新型工具的开发和使用，后期以基因组为导向的疗法的开发也必将会不断提速。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Francies, H.E., McDermott, U. & Garnett, M.J. Genomics-guided pre-clinical development of cancer therapies. Nat Cancer 1, 482–492 (2020). doi：10.1038/s43018-020-0067-x