《癌症通讯》：放下烤串！上海交大团队发现，烧烤产生的苯并[a]芘会促进肝癌细胞释放外泌体，让肺成纤维细胞为肺转移“筑巢”

近日，由上海交通大学医学院公共卫生学院葛阳和上海交通大学附属第六人民医院贾伟平领衔的研究团队，在著名期刊Cancer Communications上发表一项重要研究成果[1]。

他们发现，在烧烤过程中产生的致癌物质苯并[a]芘（B[a]P），会促进肝癌细胞分泌携带特殊环状RNA（circRNA）的外泌体，这些外泌体进入肺部之后，会把健康的成纤维细胞调教成肿瘤相关成纤维细胞，为肝癌肺转移“筑巢”。

上海交通大学医学院公共卫生学院的牟为和顾鹏飞是论文的共同第一作者。

▲ 论文首页截图

众所周知，苯并[a]芘是油炸和烧烤过程中产生的一种主要致癌物质，且被认为是肝癌的诱因。

在之前的研究中，研究人员就已经发现，暴露于苯并[a]芘会促进肝癌的转移，而不会促进肝癌的生长。不过，这一现象背后的分子机制目前还不明确。这一次牟为/顾鹏飞等人，打算从肿瘤细胞分泌的外泌体着手。

他们先用环境相关剂量（100nmol/L）的苯并[a]芘处理肝癌细胞系BEL7404，然后分离提取这些肝癌细胞分泌的外泌体（7404-100Bap Exo），并将未经苯并[a]芘处理的BEL7404细胞外泌体（7404 Exo）作为对照组。两种外泌体都标记为绿色。

随后，分别用上述两种外泌体与标记成红色的人肺成纤维样细胞系（HLF）共培养。通过共聚焦成像技术，可以看到HLF吸收了肿瘤细胞分泌的两种外泌体。

▲ 成纤维样细胞把肝癌细胞的外泌体吸收了

一段时间之后，研究人员注意到，7404-100Bap Exo处理的成纤维细胞中纤维化（FAP、α-SMA和β-catenin）和促炎（Smad2、TGF-β、E-cadherin、N-cadherin和paxillin）标志物的表达水平更高，这表明它们获得了运动和基质沉积的特殊功能。简单来说，苯并[a]芘处理癌细胞分泌的外泌体，可以活化肺部成纤维细胞。

小鼠体内实验显示，在注射7404-100Bap Exo之后，小鼠的肺部会出现更多的肿瘤转移灶。

▲ 苯并[a]芘处理癌细胞分泌的外泌体，可以让肺部出现更多转移灶

通过与未经苯并[a]芘处理的肝癌细胞外泌体比较，研究人员发现，苯并[a]芘处理的癌细胞外泌体的环状RNA——circ_0011496，发挥了激活人肺成纤维样细胞的作用。

简单来说，在苯并[a]芘的刺激下，肝癌细胞会分泌携带circ_0011496的外泌体，这些外泌体通过循环系统进入肺部，被肺成纤维样细胞吸收，最终影响了肺成纤维样细胞。

至于circ_0011496在肺成纤维样细胞中发挥作用的机制，研究人员也做了深入的探索。具体来说，circ_0011496会与miR-486-5p竞争性结合，导致miR-486-5p功能被抑制，进而能调节细胞骨架动力学的双解丝蛋白1（TWF1）表达水平上调。

TWF1在肺成纤维样细胞的过表达，又可以通过激活细胞因子（如IL11、MMP9和VEGF）触发癌症转移前龛的形成。因为这些细胞因子不仅能促进血管生成，还能招募远处的肝癌细胞转移到肺部。

▲ 苯并[a]芘促进肝癌转移机制示意图

总的来说，葛阳/贾伟平团队的这项研究揭示了苯并[a]芘促进肝癌肺转移的分子机制，证实了苯并[a]芘可以通过影响外泌体，对癌症的远端转移产生影响。

因此，对于肝癌患者而言，要尽量远离油炸和烧烤等不健康的饮食，毕竟低剂量的苯并[a]芘就能促进癌症的转移。

参考文献：

[1].Mu W, Gu P, Li H, et al. Exposure of benzo[a]pyrene induces HCC exosome-circular RNA to activate lung fibroblasts and trigger organotropic metastasis. Cancer Commun (Lond). Published online June 5, 2024. doi:10.1002/cac2.12574