清华大学最新Cell子刊论文：开发新型STING激动剂，激活强大的抗病毒及抗肿瘤免疫

来源：生物世界 2025-12-09 14:12

该研究鉴定出一种新型 STING 激动剂——GNE-6468，可高效激活 STING 介导的天然免疫应答和非经典自噬，在细胞和动物的抗病毒及抗肿瘤免疫治疗中展现出潜在应用价值。

环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）信号通路在先天免疫中发挥关键作用。近期的研究揭示了高尔基体中磷脂酰肌醇4-磷酸（PI4P）信号对 STING 活化的重要性，但 PI4P 调控 STING 的具体分子机制，目前尚不明确。

2025 年 12 月 5 日，清华大学药学院张从刚团队、刘翔宇团队与陆军军医大学陆军特色医学中心陈客宏团队合作（韩晶、张书豪、侯燕飞和汪依为论文共同第一作者），在 Cell 子刊 Immunity 上发表了题为：A chemical agonist and the Golgi-resident lipid PI4P activate STING by inducing transmembrane helix rearrangement 的研究论文。

该研究鉴定出一种新型 STING 激动剂——GNE-6468，可高效激活 STING 介导的天然免疫应答和非经典自噬，在细胞和动物的抗病毒及抗肿瘤免疫治疗中展现出潜在应用价值。

在这项最新研究中，研究团队报道了 PI4P 及化学激动剂 GNE-6468 激活 STING 的机制，通过冷冻电镜发现，GNE-6468 结合于 STING 跨膜结构域（TM）的特异性口袋，促使 STING 的 TM3 螺旋发生外向位移，且不改变配体结合域构象。

值得注意的是，该研究解析了 STING 与 PI4P 及 GNE-6468 的复合结构，发现二者共同诱导 STING 寡聚化及免疫应答。功能实验进一步证实，STING 与 PI4P、GNE-6468 的相互作用对激活至关重要。GNE-6468 能够以 STING 依赖的方式介导强烈的抗病毒和抗肿瘤免疫反应。此外，GNE-6468 与 PD-1 抗体联合用药，表现出显著的协同抗肿瘤效果，显示出其在免疫治疗领域的潜在应用价值。

该研究的核心发现：

GNE-6468 是一种靶向跨膜结构域的 STING 激动剂；

冷冻电镜结构显示 STING 与 GNE-6468 和 PI4P 均有结合；

PI4P 和 GNE-6468 通过跨膜螺旋重排共同激活 STING；

GNE-6468 介导的 STING 信号通路激发了强大的抗病毒和抗肿瘤免疫应答。