Nature biotechnology：无需开颅，注射式“智能导航”电极直达大脑病灶？又一黑科技改写神经科学

大脑深处的“无人区”：我们为何渴望，又为何止步？

在神经科学的版图中，大脑的深层结构，如丘脑 (thalamus)、基底节 (basal ganglia) 等，是调控运动、情绪和认知的核心枢纽。许多顽固性神经精神疾病的根源，都深埋于这些结构复杂的神经网络之中。传统的神经调控技术，如同站在一座戒备森严的城墙外，面临着两难的抉择。

第一种选择是“破城而入”。这就是以DBS为代表的侵入性技术。它就像一支精锐的特种部队，通过开颅手术，将电极直接部署到大脑深处的目标区域。这种方法的优点是无与伦比的精准。一旦电极就位，医生就可以像操纵精密的仪器一样，以高时空分辨率对特定的神经核团进行毫秒级的电刺激，从而“修正”出错的神经信号。帕金森病患者颤抖的双手得以平复，癫痫患者的发作得以控制，这些都是其强大能力的证明。但代价也是巨大的。开颅手术本身就是一种创伤，它带来的疼痛、组织损伤、感染风险和心理压力，让无数患者望而却步。更不用说，即便成功植入，电极周围也可能形成疤痕组织，影响长期疗效。

第二种选择是“隔空喊话”。这就是以经颅磁刺激 (Transcranial Magnetic Stimulation, TMS) 和经颅直流电刺激 (transcranial Direct Current Stimulation, tDCS) 为代表的非侵入性技术。它们无需手术，通过在头皮外施加磁场或电流来影响大脑皮层的神经活动。这种方法安全、便捷，但其根本的局限在于“隔靴搔痒”。磁场和电流在穿过颅骨、脑膜和脑组织的过程中会迅速衰减和弥散，导致其作用范围大而模糊，空间分辨率极差，通常只能达到厘米级别。更重要的是，它们几乎无法有效触及那些深藏于大脑内部的核心结构。

于是，一个长期困扰神经医学界的“不可能三角”摆在了面前：我们渴望精准性 (Precision)、深部靶向 (Deep Targeting) 和 非侵入性 (Non-invasiveness)，但在现有技术框架下，我们似乎最多只能满足其中两项。想要精准和深部，就必须牺牲无创；想要无创，就必然丢失精准和深度。这个看似无解的难题，正是“循环电子学”试图攻破的壁垒。

特洛伊木马入脑：当免疫细胞背上电子“背包客”

面对大脑那道坚不可摧的生理屏障：血脑屏障 (Blood-Brain Barrier, BBB)，研究人员的思路发生了一个巧妙的转变：既然无法从外部强行攻破，何不利用身体内部的“间谍”？在我们的血液中，有一类特殊的白细胞，单核细胞 (monocytes)，它们是免疫系统的“巡逻兵”和“先遣队”。这类细胞有一个非凡的本能：它们会被炎症信号强烈吸引。当身体某处，包括大脑，发生炎症或损伤时，血液中的单核细胞就会像闻到血腥味的鲨鱼一样，迅速聚集到炎症区域，并主动穿越血管壁，进入组织内部执行任务。

这个生物学现象，点燃了研究人员的灵感火花。许多神经系统疾病，如阿尔茨海默病 (Alzheimer's disease)、多发性硬化 (multiple sclerosis)、缺血性中风 (ischemic stroke)，甚至是脑肿瘤 (brain tumor)，其病理过程中都伴随着局部炎症。这意味着，这些病变区域本身就在不断地向血液中发出“求救信号”或“集结令”。如果能让微型电子设备搭上单核细胞这班“顺风车”，不就能实现对病灶的精准靶向了吗？

这就是“循环电子学”的核心构想，一个现代版的“特洛伊木马”策略。研究人员不再将电子设备视为一个需要被强行植入的“异物”，而是将其伪装成免疫细胞携带的“货物”。他们将这个巧妙的组合命名为“细胞-电子混合体” (cell-electronics hybrids)。通过静脉注射，这些混合体进入血液循环。单核细胞部分，作为“导航员”和“运输载体”，携带着电子“背包客”，在全身循环。当它们流经大脑的炎症区域时，单核细胞的生物本能被激活，它会引导整个混合体“停靠”并穿越血脑屏障，最终“定居”在病灶周围。

通过这种方式，研究人员巧妙地解决了三个最棘手的问题：

1. 免疫逃逸：由于电子设备被“包裹”在自体或同种的免疫细胞上，它在血液中被免疫系统识别为“异物”并清除的风险大大降低。
2. 跨越屏障：它们无需破坏血脑屏障，而是利用了单核细胞天然的“合法”穿越通道。
3. 自主靶向：整个过程无需外部引导，完全依赖于细胞对病理信号的自主识别，实现了真正意义上的“智能”靶向。

这个构想虽然天才，但要将它变为现实，首先需要一个合格的“背包客”，一个足够小、足够强大、且能被远程控制的电子设备。

方寸间的“发电厂”：如何将电极缩小到一粒尘埃？

为了让电子设备能够自由穿梭于狭窄的毛细血管（直径通常小于10微米）而不引起堵塞，其尺寸必须被压缩到极限。研究人员为此设计并制造了一种“亚细胞尺寸的无线电子设备” (Subcellular-sized Wireless Electronic Devices, SWEDs)。

这些SWEDs的尺寸令人惊叹。以实验中常用的规格为例，其直径仅为10微米 (µm)，与一个红细胞大小相当，比作为载体的单核细胞 (直径12-18 µm) 还要小。其厚度更是只有约200纳米 (nm)，比细菌还要薄得多。这种极致的微型化，不仅保证了它们在血管内的通行无阻，还赋予了其极佳的机械柔性，能更好地与柔软的生物组织相容。

如此微小的设备，如何为其供能？传统的电池显然不适用，而无线射频或电磁感应供能方案在如此小的尺度下效率极低。研究人员将目光投向了光，具体来说，是光伏效应 (photovoltaic principle)。他们构建了一个三层结构的微型“太阳能电池”：阳极、有机半导体活性层和阴极。当特定波长的光照射到设备上时，活性层会产生电荷，从而生成直流电。

为什么选择光？因为光可以提供极高的时空控制精度。更重要的是，近红外光 (Near-infrared light, NIR) 对生物组织的穿透性相对较好。研究人员用实验数据有力地证明了这一点。他们将10微米直径的SWEDs放置在完整的离体小鼠大脑下方，然后用近红外光从脑的另一侧照射。令人难以置信的是，即使光线穿透了整个大脑和完整的颅骨（总厚度约6.5 ± 0.3毫米），这些微型设备依然能够成功“捕获”光能并产生电能。在46.06 mW/mm² 的入射光强下，隔着颅骨和大脑，单个SWEDs仍能产生 0.482 ± 0.019 纳瓦 (nW) 的功率。这虽然看似微不足道，但对于驱动单个神经元的放电来说，已经足够了。

更有趣的是，通过定制有机半导体的材料（如P3HT和PCPDTBT），研究人员可以制造出对不同波长的光敏感的SWEDs。实验表明，一种SWEDs对520纳米的绿光响应最佳，而另一种则对785纳米的近红外光响应最佳。这意味着，未来可以通过交替使用不同颜色的光，来独立控制植入在不同位置、不同类型的SWEDs，实现复杂而多路复用的神经调控模式。这为个性化和精细化的治疗方案打开了想象空间。

“生物魔术贴”与万里长征：细胞与芯片的首次联手

有了合格的“导航员”（单核细胞）和功能强大的“背包客”（SWEDs），下一个关键问题是：如何将两者牢固地连接在一起？研究人员采用了一种高效而专一的化学连接技术——点击化学 (Click chemistry)。

他们在单核细胞的细胞膜蛋白上修饰上叠氮基团 (azide groups)，而在SWEDs的表面功能化上二苯并环辛炔基团 (dibenzocyclooctyne, DBCO)。这两个基团就像是化学世界里一对专属的“魔术贴”，一旦相遇，就会迅速、高效地发生反应，形成稳定的共价键连接，将SWEDs“粘”在细胞表面。通过这种方式，研究人员成功地制造出了大量的细胞-电子混合体。为了确保注射进动物体内的是高纯度的混合体，他们还利用流式细胞分选技术 (Fluorescence-activated cell sorting, FACS)，将成功连接的混合体从普通细胞和游离的SWEDs中分离出来，纯度高达 92.4% ± 5.2%。

接下来，就是见证奇迹的时刻，这场“万里长征”能否成功抵达终点？

研究人员构建了一个经典的小鼠脑部炎症模型。他们通过立体定位注射，将微量的脂多糖 (Lipopolysaccharide, LPS) 精准注入到小鼠大脑深部一个名为“丘脑腹外侧核” (ventrolateral thalamic nucleus) 的区域，从而在该处诱发一个局部的、可控的炎症反应。这个发炎的区域，就是混合体需要寻找的“目的地”。

在诱发炎症6小时后，研究人员通过静脉将高纯度的细胞-电子混合体注入小鼠体内。72小时后，他们对小鼠的大脑进行成像分析。

结果令人振奋。在实验组小鼠的大脑切片中，可以清晰地看到，代表细胞-电子混合体的荧光信号（黄色）高度集中在预先标记的炎症区域（品红色）。它们像一群精准的侦察兵，完美地找到了目标并在此“安营扎寨”。

为了排除其他可能性，研究人员设立了严谨的对照组：

1.SWEDs单独注射组：只注射SWEDs，不与细胞结合。结果发现，大脑炎症区域几乎看不到任何SWEDs的踪迹。这证明，没有单核细胞这个“导航员”，电子设备自己就是个“路痴”，无法找到目的地。

2. 无炎症对照组：将混合体注射到大脑没有发炎的正常小鼠体内。结果同样显示，大脑中没有混合体的富集。这证明，单核细胞的“导航”功能是具有高度特异性的，只有在存在炎症“信标”的情况下才会被激活。

这些图像证据已经非常有说服力。但为了提供更硬核的定量数据，研究人员还采用了电感耦合等离子体质谱 (inductively coupled plasma-mass spectrometry, ICP-MS) 技术，来检测大脑组织中钛 (Titanium) 元素的含量，因为SWEDs中包含一个钛层。结果显示，只有实验组小鼠大脑中的钛含量显著高于基线水平，再次确认了SWEDs的成功植入。

最后，通过逻辑回归模型 (logistic regression model) 分析，研究人员发现，炎症区域的信号强度是预测混合体出现位置的决定性因素，模型的预测准确率 (ACC) 高达 0.82 ± 0.05，而随机对照模型的准确率仅为 0.50 ± 0.01，这是一个统计学上极强的关联。所有证据都指向同一个结论：这种基于免疫细胞介导的自主靶向、自主植入策略，是真实有效的。

远程“点灯”：当无形的指令唤醒沉睡的神经元

混合体成功抵达并植入了预定区域，但这仅仅是任务的第一步。更关键的是，它们能否在远程指令下，真正地执行神经调控的任务？

为了回答这个问题，研究人员首先检测了一种被称为 c-Fos 的蛋白质。c-Fos 是一种“立即早期基因” (immediate-early gene) 的产物，当神经元被激活后，细胞内的 c-Fos 蛋白水平会在短时间内迅速升高。因此，检测 c-Fos 的表达，就像是检查战场上的“弹坑”，可以准确地告诉我们哪些神经元在近期被“开过火”。

研究人员将小鼠分为四组：

1. 实验组：植入了混合体，并接受了20分钟的近红外光无线照射。
2. 对照组1：植入了混合体，但不进行光照。
3. 对照组2：只植入了单核细胞（不带SWEDs），但进行同样的光照。
4. 对照组3：只植入了单核细胞，也不进行光照。

结果泾渭分明。只有实验组小鼠的大脑靶向区域，出现了大量 c-Fos 阳性的细胞（被激活的神经元），其数量高达 317.8 ± 80.96 个/平方毫米。相比之下，其他三个对照组的 c-Fos 阳性细胞数量都维持在极低的基线水平（约73-108个/平方毫米）。这清晰地表明，神经元的激活，必须同时满足两个条件：有混合体的植入 和 有外部的光信号。二者缺一不可。

这项技术的另一个核心优势是“焦灶性” (focal)，即刺激的精准性。通过对 c-Fos 阳性细胞的空间分布进行分析，研究人员发现，这些被激活的神经元高度聚集在混合体植入的中心区域。从该区域的边界向外延伸，c-Fos 阳性细胞的密度在几十微米的距离内就迅速下降到基线水平。这意味着，刺激的范围被精确地限制在微米级别，其精度足以与传统的手术植入电极相媲美，甚至更高。

c-Fos 提供了神经元被激活的“事后证据”，而脑电记录 (electrophysiology) 则能捕捉到神经元放电的“实时画面”。研究人员在小鼠大脑的靶向区域植入了微电极阵列，用以记录单个神经元的放电活动。当他们用100毫秒的近红外光脉冲照射时，记录到了令人激动的场景：在光脉冲出现的瞬间，靶区域内的部分神经元立即产生了剧烈的、爆发式的放电（动作电位）。这种放电活动与光脉冲的启停在时间上高度锁定，表现出明确的因果关系。通过z-score分析，可以看见在光刺激后的瞬间，神经元的平均放电频率出现了一个陡峭而短暂的峰值。这种快速、瞬时且可重复的兴奋性反应，是SWEDs成功调控神经元活动的直接电生理学证据。

至此，研究人员完成了一个完整的闭环验证：通过静脉注射，细胞-电子混合体能够自主导航并植入大脑深部的炎症区域；通过外部无创的光照，这些植入的微型设备能够精准地、焦灶性地激活周围的神经元。一个全新的、非手术的脑深部刺激范式就此诞生。

“无痕”的访客：这支微型“特种部队”对身体友好吗？

任何一种要进入人体的医疗技术，安全性永远是第一位的。这支由细胞和电子组成的微型“特种部队”在完成任务后，会对身体造成不良影响吗？研究人员进行了一系列详尽的生物相容性 (biocompatibility) 研究。

首先是短期影响。在注射混合体后，研究人员对小鼠进行了全面的健康评估。血液学分析（血常规）和血清生化分析结果显示，小鼠的各项生理指标均在正常范围内，与未注射的对照组没有显著差异。这意味着混合体没有引起全身性的炎症反应或器官功能损伤。行为学测试，如“旷场实验” (Open Field Test, OFT) 用以评估小鼠的自主活动能力和焦虑水平，“新物体识别实验” (Novel Object Recognition Test, NORT) 用以评估其学习和记忆能力，结果同样表明，实验组小鼠的行为表现与对照组完全一致。

组织学检查进一步证实了其安全性。在实验结束后，研究人员对小鼠的心、肝、脾、肺、肾等主要器官进行了病理切片分析，没有观察到任何细胞毒性或组织形态学的异常。

其次是长期安全性和材料本身的相容性。为了排除LPS诱导的炎症对评估的干扰，研究人员直接将SWEDs通过微注射的方式植入到正常小鼠的大脑中，并持续观察了长达6个月。结果发现，这些微型设备在脑组织中非常稳定，既没有发生明显的降解，也没有在周围引发持续的、强烈的免疫反应。通过免疫荧光染色，他们发现SWEDs周围的星形胶质细胞 (astrocytes) 和小胶质细胞 (microglia) 的激活水平，与仅仅注射了生理盐水的对照组相比，没有显著差异。这说明SWEDs材料本身具有良好的生物相容性。

最后是关于这支“特种部队”的最终去向。它们会永久留在体内吗？研究人员利用活体荧光成像系统 (in vivo imaging system, IVIS) 持续追踪了注射到小鼠体内的带有荧光标记的混合体。他们观察到，混合体在体内的荧光信号在注射后大约10天左右，就逐渐衰减并恢复到基线水平。对主要器官的离体成像也证实，在第12天时，已无明显的荧光信号残留。这表明，细胞-电子混合体系统，很可能像体内正常的衰老细胞一样，被身体的清除系统（如肝脏和脾脏的巨噬细胞）逐渐代谢和清除掉了，并不会在体内永久驻留。

综合所有数据，这项革命性的技术不仅功能强大，而且表现出了令人满意的安全性。它像一位“无痕”的访客，悄然进入大脑，精准地完成任务，然后又悄然离开，不留下一片云彩。

思想的“遥控器”：我们正在打开通往何方的未来之门？

这项研究的意义，远不止于为脑深部电刺激提供一种新的、更安全的选择。它更像是一把钥匙，打开了生物电子医学 (bioelectronic medicine) 一个全新的未来之门。

首先，它极大地拓宽了神经调控疗法的应用边界。 许多目前难以治疗的神经系统疾病，其核心病理都与炎症相关。这意味着“循环电子学”的潜在适应症非常广泛。我们可以设想，在阿尔茨海默病早期，利用这种技术靶向大脑中的淀粉样蛋白斑块周围的炎症区域，进行早期干预；在中风后，引导混合体到达缺血半暗带，通过电刺激促进神经再生和功能恢复；甚至在脑肿瘤的治疗中，将其用于调节肿瘤微环境，增强放化疗的效果。

其次，它构建了一个高度可扩展的技术平台。 这项研究中展示的仅仅是“刺激”功能。但由于SWEDs的制造工艺与标准的互补金属氧化物半导体 (Complementary Metal-Oxide-Semiconductor, CMOS) 技术兼容，未来的升级空间是巨大的。我们可以在这些微型设备上集成更复杂的电路，比如传感器，用于实时监测局部的神经递质浓度或电生理信号；集成微型晶体管，用于在本地进行信号处理和计算；甚至构建闭环反馈系统，实现“感知-分析-治疗”一体化的智能诊疗。届时，植入的将不再是一个简单的刺激器，而是一个个游走于体内的、能够与身体对话的微型诊断和治疗机器人。

最后，它引发了我们对于生命与机器融合的深层思考。 当电子设备可以像细胞一样在我们的血管中穿行，当生物的本能可以被用来引导机器的植入，生物与非生物的界限正变得前所未有地模糊。这项技术将我们带到了一个临界点，在这里，我们可以用工程学的手段，以一种近乎“有机”的方式，去修复和增强我们最复杂的生物系统。

当然，从实验室的小鼠模型走向临床应用，依然有漫长的道路要走。例如，如何进一步提高混合体的靶向效率和植入数量，如何针对不同的疾病选择最合适的“导航细胞”，以及如何确保在更长时间尺度下（数年甚至数十年）的绝对安全，这些都是未来需要解决的重要课题。

然而，无论前路如何，这项工作已经为我们描绘了一幅激动人心的蓝图。它让我们看到，治疗大脑疾病的方式，可以不再是“大动干戈”的开颅手术，而可能演变成一次简单的静脉注射。它让我们相信，通过巧妙地融合生物智慧与工程创造力，我们终将找到更温和、更精准、更智能的方法，来守护我们最宝贵的大脑。这扇通往未来的大门，已经打开。